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《組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、組蛋白去乙?；敢种苿┑难芯窟M展 [摘要]組蛋白去乙?；福℉DACs）是一類對染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達調(diào)控發(fā)揮著重要作用的蛋白酶，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。組蛋白去乙?；敢种苿℉DACIs）在抗腫瘤藥物的開發(fā)中具有重要意義。本文對HDACs分子結(jié)構(gòu)、HDACs與腫瘤的關(guān)系、HDACIs化學結(jié)構(gòu)及其目前主要的設(shè)計思路、構(gòu)效關(guān)系進行綜述。 [關(guān)鍵詞]組蛋白去乙酰化酶；抑制劑；腫瘤 [中圖分類號]R977.3[文獻標識碼]A[文章編號]1674-4721（2015）06（a）-0015-07 Researchprogressofhistonedeacetyla
2、seinhibitors GUHua-weiLIUYan▲SANGJun-xiaLIUJing PharmacyofDepartment，theFourthAffiliatedHospitalofHenanUniversityofScienceandTechnology；TumorHospitalofAnyangCityinHenanProvince，Anyang455000，China [Abstract]Histonedeacetylase（HDACs）isakindofproteasewhichplaysanimportantroleinthemodific
3、ationofchromosomeandregulationofgeneexpression，andiscloselyassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentoftumor.Histonedeacetylaseinhibitors（HDACIs）ofgreatsignificanceinthedevelopmentoftheantitumordrugs.ThemolecularstructuresofHDACs，HDACswithmalignanttumor，themolecularstructuresofHDACIs，main
4、designideasofHDACIs，structure-activityrelationshipwerereviewedinthisarticle. [Keywords]Histonedeacetylase；Inhibitors；Tumor 近年來，腫瘤已經(jīng)成為威脅人類健康的一大殺手。2012年全球新增癌癥病例達到1400多萬例，預計在未來20年內(nèi)，癌癥死亡人數(shù)將從每年820萬飆升至1300萬[1]。2014年2月3日，世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)表的《2014年世界癌癥報告》顯示，全球癌癥死亡率正在以驚人的速度增加，平均每8個死亡病例中就有1例死于癌癥
5、。目前腫瘤治療方法主要是手術(shù)治療、化學療法和放射治療，花費高、治愈率低、副作用大，給患者造成了沉重的負擔，如何解決這些問題成為科研以及醫(yī)務工作者密切關(guān)注的問題?！ ‰S著表觀遺傳學、分子生物學等研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與基因水平的病變密不可分。組蛋白乙?；福╤istoneacetyltransferase，HATs）與組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylase，HDACs）是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與表達的兩個主要酶家族。HATs將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，降低組蛋白與DNA的結(jié)合，激活基因轉(zhuǎn)錄及表達；HDACs使組
6、蛋白去乙酰化，增強組蛋白與DNA的結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄及表達。在腫瘤細胞中，HDACs過度表達，去乙酰化作用增強，抑制了特定基因的表達，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[2-3]。早在1990年就有科學研究[4-5]表明，組蛋白去乙?；敢种苿╤istonedeacetylaseinhibitors，HDACIs）有助于抑制腫瘤細胞的存活。本文就HDACs與腫瘤的關(guān)系及其現(xiàn)階段已經(jīng)上市、處于臨床及臨床前研究的抑制劑進行綜述，以期為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供一些新思路?！ ?HDACs的結(jié)構(gòu)及其與腫瘤的關(guān)系 真核細胞中，染色質(zhì)由DNA、組蛋白及其他蛋白組成。
7、組蛋白構(gòu)成的八聚體緊緊環(huán)繞在DNA周圍，構(gòu)成核小體，是染色質(zhì)的基本組成單位。組蛋白的N-端氨基酸是可被修飾的活性位點，可以發(fā)生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，調(diào)控基因的表達。HDACs可能通過以下2種機制調(diào)控基因的表達：①HDACs使組蛋白去乙酰化，增強組蛋白與DNA結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制；②HDACs使一些非組蛋白在DNA附近集聚，與組蛋白N-端活性位點發(fā)生作用，影響轉(zhuǎn)錄過程[6-9]?！ ∧壳耙阎娜祟怘DACs存在18種亞型，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可以分為以下4類。Ⅰ類：HDAC1～3和8；Ⅱ類：HDAC4～7，9～10；Ⅲ
