手性藥物的制備技術(shù)課件

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1、第四章手性藥物的制備技術(shù)1234⊙概述⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容臨床藥物1850種天然和半合成藥物523種化學(xué)合成藥物1327種非手性6種手性517種非手性799種手性528種以單個(gè)對映體給藥509種以外消旋體給藥8種以單個(gè)對映體給藥61種以外消旋體給藥467種在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。手性藥物對映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識別匹配。對映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。各國藥政部門規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對映體并存對藥物的

2、藥效與毒性無明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。我國藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對手性藥物必須研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開發(fā)水平上，已不符合國際與國內(nèi)藥品法規(guī)的要求。近數(shù)十年來發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能。第一節(jié)概述1由于D/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d和l容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。對映體在對稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性

3、質(zhì)完全相同；但在非對稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對映體對偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對稱性，與對映體的識別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。1850六、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系1、手性藥物與受體2、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系（一）一個(gè)異構(gòu)體活性顯著，另一個(gè)異構(gòu)體無活性或活性很弱S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強(qiáng)35倍阿替洛爾（ER:12）普萘洛爾(ER:130)美托洛爾（ER:270）均以外消旋體給藥β受體拮抗劑（二）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用新型苯哌啶

4、類鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵右旋異構(gòu)體：阿片受體的激動(dòng)劑；左旋異構(gòu)體：阿片受體的拮抗劑。（三）一個(gè)異構(gòu)體有毒或有嚴(yán)重的副作用鹽酸四咪唑：驅(qū)蟲藥，主要用于驅(qū)蛔蟲及勾蟲。副作用：嘔吐，由其右旋體產(chǎn)生（四）兩個(gè)異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開發(fā)成兩個(gè)藥鎮(zhèn)疼藥鎮(zhèn)咳藥（五）兩個(gè)異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利茚達(dá)立酮茚達(dá)立酮：抗高血壓藥物，R異構(gòu)體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S異構(gòu)體卻有促進(jìn)尿酸排泄的作用，可有效降低R異構(gòu)體的副作用，兩者合用有利。進(jìn)一步的研究表明，S與R異構(gòu)體的比例為1:4或1:8時(shí)治療效果最好（五）兩個(gè)對映體具有完全相同的藥理作用氟卡胺抗心率失常局部麻醉劑丁哌卡因1234⊙概述

5、⊙外消旋體拆分⊙前手性原料制備手性藥物⊙利用手性源制備手性藥物內(nèi)容第二節(jié)手性藥物的拆分方法外消旋體混合物外消旋體化合物外銷旋固溶體具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化分離精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即兩種對映體的含量不等。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTMM’對外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對映體。對外消旋化合物，則對起始組成有要求。當(dāng)兩個(gè)對映體組成在深紅色線區(qū)域內(nèi)時(shí)，無法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型的分子間作用力將大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。而在藍(lán)色線區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用力大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得

6、到某種純的對映體。非對映體結(jié)晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn鹽p鹽溶解度差異變大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸與光學(xué)純的堿；外消旋堿與光學(xué)純的酸形成非對映體鹽，物理化學(xué)性質(zhì)差異增大，可方便分離得到兩種鹽，然后解離脫掉拆分劑（即光學(xué)純的堿或酸）。P108~112拆分劑的種類(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸兩個(gè)對映體分別

7、與(+)-樟腦磺酸形成兩個(gè)非對映體鹽，結(jié)晶分離出兩個(gè)非對映體鹽后，分別水解回收再利用樟腦磺酸，與此同時(shí)分別得到苯甘氨酸的兩個(gè)對映體，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。苯甘氨酸(+)-樟腦磺酸p111非對映體鹽例3三、色譜拆分法色譜拆分法氣相色譜法液相色譜法超臨界色譜法毛細(xì)管電泳法手性試劑衍生法直接色譜拆分法手性流動(dòng)相添加劑法手性固定相法P118~119手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralSta