中性粒細(xì)胞激活在心肌缺血再灌注損傷中的作用論文

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1、中性粒細(xì)胞激活在心肌缺血再灌注損傷中的作用論文.freelic/reperfusioninjury，I/R)機(jī)制的復(fù)雜性，使其成為臨床上經(jīng)常面臨和較難防治的問(wèn)題。在其發(fā)生發(fā)展的眾多機(jī)制中，中性粒細(xì)胞(PMN)活化、心肌浸潤(rùn)及脫顆?？赡苁亲罱K的環(huán)節(jié)或途徑。大量研究表明中性粒細(xì)胞能通過(guò)釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)如蛋白水解酶、氧自由基、脂類介質(zhì)、各種炎性介質(zhì)及阻塞毛細(xì)血管等引起缺血再灌注時(shí)的心肌損傷。認(rèn)識(shí)這一細(xì)胞機(jī)制無(wú)疑有助于研究并找到防治心肌缺血再灌注損傷的方法。本文就近年來(lái)中性粒細(xì)胞激活在心肌缺血再灌注損傷中作用機(jī)制的及其防治的相關(guān)研究

2、綜述如下?！娟P(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞心肌缺血再灌注損傷心肌保護(hù)研究表明心肌缺血再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞活化、心肌浸潤(rùn)及脫顆粒是心肌缺血再灌注損傷的重要細(xì)胞機(jī)制。因此，研究并開(kāi)發(fā)抑制中性粒細(xì)胞活化的方法和措施，應(yīng)有助于心肌保護(hù)。1中性粒細(xì)胞激活與心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制1.1中性粒細(xì)胞激活的始動(dòng)因素正常情況下，循環(huán)中的PMN處于非活化狀態(tài)，必須在趨化因子和激活劑作用下才被激活.freel組）各時(shí)相ICAM1表達(dá)及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與核因子κB(NFκB)活性的關(guān)系。結(jié)果顯示NFκB在缺血再灌注早期即被激活，之后活性保持在高水平狀態(tài)。N

3、FκB被激活后通過(guò)調(diào)控粘附分子、細(xì)胞因子等蛋白的表達(dá)而參與心肌缺血再灌注損傷的過(guò)程，提示NFκB活化及信號(hào)傳導(dǎo)在心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用。T.Kaura等［7］的臨床研究也表明采用尼可地爾能抑制NFκB激活，降低血清致炎性細(xì)胞因子IL6、IL8、TNFα以及粘附分子MAC1(CD11/CD18)的表達(dá)，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。1.3細(xì)胞因子表達(dá)與中性粒細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)的關(guān)系在缺血再灌注過(guò)程中有包括TNF、IL1、IL8等多種細(xì)胞因子參與，其中比較重要的有TNFα、IL1。心肌細(xì)胞在LPS誘導(dǎo)

4、或缺血再灌注的刺激下都可以合成和分泌大量的TNFa。Meldrum等分別在冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)患者的活檢心肌和離體大鼠心肌灌注模型中證實(shí)心肌再灌注后心肌組織表達(dá)的TNFa含量顯著高于再灌注之前［8，9］。TNF激活血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和表達(dá)選擇素及ICAM1，其機(jī)制與TNF激活NFκB有關(guān)，并加劇缺血再灌注的心肌炎癥反應(yīng)。選擇素、ICAM1、IL1的上調(diào)或表達(dá)增加可與TNF共同促進(jìn)炎性細(xì)胞在心肌缺血區(qū)的聚集和浸潤(rùn)以及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起的氧自由基的大量生成。Stanimirovic等［10］對(duì)微血管內(nèi)皮細(xì)胞用IL150～

5、200u/ml處理，結(jié)果內(nèi)皮細(xì)胞表面的ICAM1表達(dá)上調(diào)3～15倍。提示IL1在心肌缺血再灌注過(guò)程炎癥反應(yīng)中起著重要的作用。1.4中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與心肌損傷程度的相關(guān)性吳志峰［11］等采用測(cè)定中性粒細(xì)胞特有的酶——髓過(guò)氧化物酶的活性觀察比較了大鼠心肌缺血再灌注模型IR組和對(duì)照組（sham組）心肌組織中中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。結(jié)果顯示sham物心肌組織中髓過(guò)氧化物酶（MPO）活性非常低。隨著缺血再灌注時(shí)間的延長(zhǎng)，心肌組織中MPO的活力逐漸增加。缺血區(qū)血液再灌注后由于趨化因子和細(xì)胞間粘附分子的作用，中性粒細(xì)胞聚集并遷徙至缺血心肌部位

6、，對(duì)心肌產(chǎn)生損傷。有作者認(rèn)為心肌缺血再灌注損傷是“中性粒細(xì)胞依賴”。1.5中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致心肌損傷的機(jī)制(1)活化的中性粒細(xì)胞經(jīng)脫顆粒作用能夠釋放彈性蛋白酶，膠原酶，MPO等多種蛋白酶，而彈性蛋白酶是PMN介導(dǎo)組織損傷的主要物質(zhì)，它能水解細(xì)胞外的基質(zhì)，如纖維蛋白，纖維連接蛋白，Ⅲ型和Ⅳ型膠原。(2)缺血再灌注時(shí)觸發(fā)的前炎性因子能夠激活炎性因子及PMN膜上的NADPH氧化酶，使PMN產(chǎn)生大量氧自由基如超氧陰離子、過(guò)氧化氫和羥基自由基等。Takahashi［12］等報(bào)道IL8、PAF等能激活PMN及促進(jìn)PMN與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附

7、，并促使PMN釋放大量的氧自由基。氧自由基能引起脂質(zhì)氧化并導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞代謝紊亂，包括DNA的破壞和蛋白質(zhì)的變性。(3)PMN在黏附分子的作用下能特異性黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，并且活化后的PMN黏性更高、變形能力更差，難以通過(guò)毛細(xì)血管前括約肌，造成毛細(xì)血管的機(jī)械阻塞，導(dǎo)致微循環(huán)障礙。［1］T.SIMINIAK等［13］的研究也顯示中性粒細(xì)胞是通過(guò)上述機(jī)制來(lái)?yè)p傷心肌的，除此之外，中性粒細(xì)胞衍生的因子如氧自由基，脂肪氧化酶產(chǎn)物、細(xì)胞因子和蛋白水解酶可以改變內(nèi)皮和血小板的功能。而內(nèi)皮和血小板均可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的激活。內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)釋放

8、細(xì)胞間粘附分子和釋放可溶解因子包括NO、前列腺環(huán)素、內(nèi)皮素、血小板活化因子、IL8來(lái)調(diào)節(jié)。血小板通過(guò)釋放血栓素A2和血小板衍生生長(zhǎng)因子、血清素、脂肪氧化酶產(chǎn)物、蛋白酶和阿糖腺苷來(lái)調(diào)節(jié)。心肌缺血再灌注后，中性粒細(xì)胞激活、浸潤(rùn)、脫顆?？赡苁切募∪毖俟嘧p傷眾多機(jī)制的共同效應(yīng)環(huán)節(jié)或途徑(mo