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1、第二章 口服藥物的吸收本章內(nèi)容第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收第二節(jié)影響藥物吸收的生理因素第三節(jié)影響藥物吸收的物理化學(xué)因素第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)第六節(jié)口服藥物吸收的評價(jià)方法第一節(jié)藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收膜結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(熟悉)藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(掌握)胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能(熟悉)重要概念膜轉(zhuǎn)運(yùn):物質(zhì)通過生物膜的現(xiàn)象,藥物的體內(nèi)過程伴隨著藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)口服吸收:藥物經(jīng)口服給藥,通過胃腸道粘膜、肝臟而進(jìn)入體循環(huán)的過程。吸收是藥物產(chǎn)生療效的基礎(chǔ)。(一)細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1
2、.基本結(jié)構(gòu):磷脂雙分子層2.蛋白質(zhì)分子:嵌入磷脂層,與藥物可逆結(jié)合,藥物載體3.糖類:與脂質(zhì)、蛋白共價(jià)結(jié)合形成糖脂、糖蛋白(二)生物膜的重要性質(zhì)半透性:脂溶性藥物易通過,脂溶性小的藥物不易通過流動(dòng)性:脂質(zhì)雙分子層可流動(dòng)不對稱性:膜結(jié)構(gòu)中蛋白質(zhì)分布不對稱(三)膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn):多數(shù)藥物吸收的主要途徑2.細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn):水溶性小分子藥物二、藥物的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制(掌握)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn))載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn))膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜兩側(cè)的物質(zhì)服從濃度梯度即從高濃度一側(cè)到低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。特點(diǎn):①高濃
3、度到低濃度②不消耗能量③非解離型脂溶性藥物易通過此方式轉(zhuǎn)運(yùn)④大多數(shù)藥物在消化道內(nèi)的吸收方式(一)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)1.單純擴(kuò)散絕大多數(shù)有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收方式。透膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制服從Fick擴(kuò)散定律dC/dt=DAK/h(CGI-C)2.膜孔轉(zhuǎn)運(yùn):水溶性小分子藥物的吸收通道。0.4-1nm貫穿細(xì)胞膜的含水微孔水、乙醇、尿素、糖類1.促進(jìn)擴(kuò)散(易化擴(kuò)散)(1)概念:指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體蛋白的幫助下,以物質(zhì)的濃度梯度為動(dòng)力,而不需要代謝
4、能量穿膜運(yùn)輸方式。(2)特點(diǎn):高濃度到低濃度;不耗能;轉(zhuǎn)運(yùn)快(二)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediatedtransport)藥物借助膜上的載體蛋白,透過生物膜被吸收的過程。帶電離子和分子量稍大的水溶性分子,采用該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種易化擴(kuò)散示意圖載體是一些貫穿脂質(zhì)雙層的整合蛋白。當(dāng)它在溶質(zhì)濃度高的一側(cè)與溶質(zhì)結(jié)合后,即引起膜蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化,把物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到濃度低的另一側(cè),然后與物質(zhì)分離。轉(zhuǎn)運(yùn)中載體蛋白質(zhì)并不消耗,可以反復(fù)使用。許多重要的營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用該方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。(1)
5、概念:借助載體或酶促系統(tǒng)(如離子泵),藥物從膜低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn),為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)(2)特點(diǎn):①逆濃度梯度;②消耗能量;③受代謝抑制劑的影響;④飽和現(xiàn)象;⑤可用米氏方程來描述轉(zhuǎn)運(yùn)速率。吸收部位藥物濃度與主動(dòng)及被動(dòng)吸收速率之間關(guān)系在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上普遍存在的離子泵,如鈉-鉀泵也稱Na+-K+-ATP酶。其他生物泵:鈣泵(也稱Ca2+-ATP酶),轉(zhuǎn)運(yùn)I-的碘泵,轉(zhuǎn)運(yùn)H+的質(zhì)子泵等單糖、氨基酸、水溶性維生素、K+、Na+、有機(jī)弱酸、弱堿等離子型采用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。1概念:
6、指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。2特點(diǎn):有出胞和入胞兩種;需要細(xì)胞提供能量;對蛋白質(zhì)和多肽類等高分子藥物的吸收非常重要。(三)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(pinocytosis)膜蛋白可以介導(dǎo)水溶性小分子通過細(xì)胞膜,但它卻不能轉(zhuǎn)運(yùn)大分子,如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸等。這些大分子物質(zhì)乃至物質(zhì)團(tuán)塊需要借助于細(xì)胞膜的“運(yùn)動(dòng)”,以出胞或入胞的方式完成跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。出胞和入胞細(xì)胞外環(huán)境細(xì)胞質(zhì)入胞是指細(xì)胞外大分子物質(zhì)或物質(zhì)團(tuán)塊(如細(xì)菌、病毒、異物、大分子營養(yǎng)物質(zhì)等)借助于與細(xì)胞膜形成吞噬泡或吞飲泡的方式進(jìn)入細(xì)胞的過
7、程,并分別稱為吞噬和胞飲偽足吞噬胞飲受體介導(dǎo)的入胞作用出胞是指細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)以分泌囊泡的形式排出細(xì)胞的過程。出胞主要見于細(xì)胞分泌活動(dòng),如內(nèi)分泌細(xì)胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原顆粒、軸突末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)分泌物調(diào)節(jié)因子刺激信號:激素、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)載體機(jī)體能量濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)單純擴(kuò)散————順有機(jī)弱酸或弱堿主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)++逆營養(yǎng)物質(zhì)促進(jìn)擴(kuò)散+——順營養(yǎng)物質(zhì)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)——+逆大分子物質(zhì)藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能特點(diǎn)(一)胃柱狀上皮細(xì)胞1.特點(diǎn):有褶壁,但無絨毛;含有胃蛋白酶為主的酶類,鹽酸;pH為1.
8、02.藥物吸收:藥物多被崩解、分散、溶解;吸收有限;弱酸性藥物易吸收,(二)小腸胃→十二指腸→空腸→回腸→大腸1.特點(diǎn):含環(huán)狀褶壁,絨毛,微絨毛,表面積很大。2.藥物吸收:藥物的主要吸收部位,pH為5.0-7.0,弱堿性藥物吸收的理想環(huán)境。小腸絨毛示意圖絨毛微絨毛(三)大腸比小腸粗而短,有皺紋,但沒絨毛,藥物吸收有限。有直腸給藥和結(jié)腸定位給藥。第二節(jié)影響藥物