表觀遺傳與腫瘤耐藥

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1、表觀遺傳與腫瘤耐藥表觀遺傳（epigenetics）是指非DNA序列發(fā)生變化的情況下，基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的變化。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)的改變，這種改變在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定遺傳。在過去近十年間，表觀遺傳在腫瘤生物學(xué)研究中的重要性日漸突出，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾等調(diào)控復(fù)雜的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和藥物反應(yīng)。目前關(guān)于表觀遺傳與藥物耐受之間的研究主要集中在DNA甲基化、組蛋白翻譯后修飾和microRNA這三個方面。DNA甲基化DNA甲基化能引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、穩(wěn)定

2、性及DNA-蛋白質(zhì)互作方式的改變，從而控制基因表達(dá)。甲基化是最早開始研究的修飾之一，通過DNA甲基化下調(diào)腫瘤抑制因子的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤生長，增強(qiáng)對藥物的耐受能力。這方面的研究相對成熟、廣泛，如乳癌細(xì)胞中BMP2啟動子區(qū)域的高甲基化與藥物耐受密切相關(guān)1。人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（NSCLCs）中，DKK3作為腫瘤抑制因子受DNA甲基化影響表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致對多西紫杉醇耐受2，另外DNA甲基化下調(diào)RUNX3表達(dá)可激活A(yù)KT通路也導(dǎo)致NSCLCs對多西紫杉醇耐受3。結(jié)腸直腸癌中SRBC啟動子的高甲基化抑制基因表達(dá)與奧沙利伯耐受相關(guān)4。宮頸癌中與DNA甲

3、基化和基因表達(dá)的全面分析發(fā)現(xiàn)了一些特異通路，高甲基化和低甲基化分別調(diào)控其中不同的通路，導(dǎo)致對鉑類抗癌藥物耐受5。組蛋白翻譯后修飾組蛋白的翻譯后修飾主要有甲基化、乙?；?、磷酸化等等，H3、H4的甲基化或／和乙?；瘜?dǎo)致DNA與組蛋白解離、核小體結(jié)構(gòu)松弛，激活基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)。HER+乳癌細(xì)胞中，拉帕替尼激活抑制因子FOXO，但隨后FOXO變成了叛徒分子，與一種調(diào)控表達(dá)的表觀遺傳因子一起發(fā)揮作用，增加H3K4三甲基化和H3乙酰化，從而激活癌基因c-Myc表達(dá)，降低藥物敏感性6。同樣在乳癌細(xì)胞中，MTDH通過調(diào)節(jié)CBP催化TWIST1啟動子區(qū)域組蛋

4、白H3乙酰化，調(diào)節(jié)TIWST1基因表達(dá)，影響乳癌細(xì)胞再生、轉(zhuǎn)移和藥物耐受7。MDR1編碼的Pgp是ABC轉(zhuǎn)運家族的一員，可以外排多種抗腫瘤藥物，MLL1催化MDR1啟動子區(qū)域的組蛋白H3K4甲基化以激活表達(dá)，導(dǎo)致多藥耐受8。microRNA(miRNA)MicroRNA是一類由內(nèi)源基因表達(dá)的長約19-25個核苷酸的非編碼單鏈RNA，可以通過互補(bǔ)結(jié)合到目的mRNA的3’非編碼區(qū)從而抑制蛋白翻譯，參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控。近幾年miRNAs作為表觀遺傳調(diào)控因素在腫瘤研究中的地位越來越高，約有50%的已知miRNAs位于與腫瘤相關(guān)的染色體脆性位

5、點或遺傳異常區(qū)域。在不同的血液樣本或腫瘤實體組織中，miRNA的表達(dá)表現(xiàn)出高度的特異性并與臨床方面密切相關(guān)，比如腫瘤的生存、藥物敏感性及mRNA表達(dá)等。在胰腺癌中miRNA-15a下調(diào)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖而miRNA-214上調(diào)與藥物享受相關(guān)9。在宮頸癌中發(fā)現(xiàn)由DNA甲基化引起miRNA-199b-5p下調(diào)表達(dá)可激活I(lǐng)AG1-Notch1信號通路導(dǎo)致藥物耐受10。肝癌細(xì)胞中miRNA-429的上調(diào)表達(dá)會阻斷RBBP4/E2F1/OCT4導(dǎo)致藥物耐受11。不同的表觀遺傳因素之間也會相互作用或共同作用。去乙?；?/4導(dǎo)致miRNA-200b表

6、達(dá)下調(diào)促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞對多西紫杉醇耐受12。對骨肉瘤失巢凋亡耐受模型的表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰化修飾和DNA甲基化修飾對藥物耐受及失巢凋亡耐受具有重要作用13。關(guān)于表觀遺傳與腫瘤耐藥之間的研究越來越多，這些研究的最終目的都是為腫瘤的臨床治療提供新的方案以解決現(xiàn)有的耐藥問題，延長、拯救更多的生命。已經(jīng)有很多的研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑／組蛋白去乙?；敢种苿?組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑與藥物聯(lián)合使用可以抵消腫瘤細(xì)胞對單一藥物的耐受，促進(jìn)藥物對細(xì)胞的殺傷作用5,7。參考文獻(xiàn)1.DuM,SuXM,ZhangT,XingYJ.Aberrant

7、promoterDNAmethylationinhibitsbonemorphogeneticprotein2expressionandcontributestodrugresistanceinbreastcancer.MolMedRep.2014;10(2):1051-5.2.TaoL,HuangG,ChenY,ChenL.DNAmethylationofDKK3modulatesdocetaxelchemoresistanceinhumannonsmallcelllungcancercell.CancerBiotherRadioph

8、arm.2015;30(2):100-6.3.ZhengY,WangR,SongHZ,PanBZ,ZhangYW,ChenLB.EpigeneticdownregulationofRUNX3byDNAmet