帕拉米韋臨床應(yīng)用

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1、帕拉米韋臨床應(yīng)用作用機(jī)理帕拉米韋是Babu等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團(tuán)有親水的羧基和胍基,以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個(gè)極性不同的基團(tuán)分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點(diǎn)區(qū)域。羧基部分與NA活性位點(diǎn)的3個(gè)精氨酸殘基Arg118，Arg292，Arg371形成強(qiáng)烈的分子間作用，乙酰氨基的甲基部分與NA疏水口袋中的Trp178和Ile222作用，羰基氧則與Arg152作用；胍基與NA活性位點(diǎn)的Asp151、Glu119、Glu227及Trp227產(chǎn)生強(qiáng)烈的分子間作用；對(duì)于B型流感病毒NA

2、，異戊基部分與Ala246、Arg224和Ile222構(gòu)成的疏水性口袋強(qiáng)烈作用，而對(duì)于A型流感病毒NA，異戊基部分作用于Glu276疏水部分。帕拉米韋分子上多個(gè)基團(tuán)分別作用于流感病毒NA分子的多個(gè)活性位點(diǎn)，強(qiáng)烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放。從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。臨床試驗(yàn),在人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,帕拉米韋劑量高達(dá)10mg/kg、用藥10d仍易于耐受。兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)估了本品用于二次感染A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性,結(jié)果本品產(chǎn)生劑量依賴性的抗病毒作用。對(duì)A型流感患者,口服帕拉米韋400mgq.i.d.×5d試驗(yàn)組和200mg

3、b.i.d.×5d試驗(yàn)組的病毒濃度明顯降低,與安慰劑相比,分別下降73%和69%,而奧司米韋試驗(yàn)組病毒濃度下降71%。對(duì)B型流感患者,口服帕拉米韋400mgq.i.d.×5d試驗(yàn)組和800mgq.i.d.×5d試驗(yàn)組使病毒濃度分別下降49%和61%,而奧司米韋試驗(yàn)組病毒濃度下降82%。當(dāng)前還沒(méi)有關(guān)于帕拉米韋在家禽臨床應(yīng)用方面的報(bào)道。毒性和不良反應(yīng)Smee等報(bào)道,帕拉米韋毒性低,劑量達(dá)到1mmol/L328g/mL對(duì)細(xì)胞無(wú)毒性;Sidwel等報(bào)道,小鼠每天口服帕拉米韋1000mg/kg無(wú)毒性;Bantia等報(bào)道,小鼠一次性肌肉注射20mg/kg無(wú)毒性。Freund等報(bào)道,神經(jīng)

4、氨酸酶抑制劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、頭暈、失眠、胃腸不適、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。國(guó)內(nèi)應(yīng)用2013年4月5日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)甲型和乙型流感有效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織通報(bào)，H7N9屬于甲型流感病毒亞型。李松研究員組織團(tuán)隊(duì)對(duì)H7N9病毒基因組序列進(jìn)行分析，認(rèn)為H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)此次疫情有效。而帕拉米韋是一種新的強(qiáng)效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)HXNX型流感病毒均有效，對(duì)新發(fā)的H7N9人禽流感患者具有顯著的治療作用。[2]為滿足臨床需要，

5、國(guó)家藥品審評(píng)部門在確保藥品安全性和有效性的前提下，對(duì)帕拉米韋氯化鈉注射液加快了審批進(jìn)度。據(jù)介紹，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所李松研究員團(tuán)隊(duì)研究認(rèn)為，H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)此次疫情有效。帕拉米韋是一種新的強(qiáng)效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對(duì)HXNX型流感病毒均有效。