帕拉米韋臨床應(yīng)用

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1、帕拉米韋臨床應(yīng)用作用機理帕拉米韋是Babu等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的互相作用機制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團有親水的羧基和胍基,以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個極性不同的基團分別作用于流感病毒NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點區(qū)域。羧基部分與NA活性位點的3個精氨酸殘基Arg118，Arg292，Arg371形成強烈的分子間作用，乙酰氨基的甲基部分與NA疏水口袋中的Trp178和Ile222作用，羰基氧則與Arg152作用；胍基與NA活性位點的Asp151、Glu119、Glu227及Trp227產(chǎn)生強烈的分子間作用；對于B型流感病毒NA

2、，異戊基部分與Ala246、Arg224和Ile222構(gòu)成的疏水性口袋強烈作用，而對于A型流感病毒NA，異戊基部分作用于Glu276疏水部分。帕拉米韋分子上多個基團分別作用于流感病毒NA分子的多個活性位點，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細胞的復(fù)制和釋放。從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。臨床試驗,在人體Ⅰ期臨床試驗中,帕拉米韋劑量高達10mg/kg、用藥10d仍易于耐受。兩項Ⅱ期臨床研究評估了本品用于二次感染A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性,結(jié)果本品產(chǎn)生劑量依賴性的抗病毒作用。對A型流感患者,口服帕拉米韋400mgq.i.d.×5d試驗組和200mg

3、b.i.d.×5d試驗組的病毒濃度明顯降低,與安慰劑相比,分別下降73%和69%,而奧司米韋試驗組病毒濃度下降71%。對B型流感患者,口服帕拉米韋400mgq.i.d.×5d試驗組和800mgq.i.d.×5d試驗組使病毒濃度分別下降49%和61%,而奧司米韋試驗組病毒濃度下降82%。當(dāng)前還沒有關(guān)于帕拉米韋在家禽臨床應(yīng)用方面的報道。毒性和不良反應(yīng)Smee等報道,帕拉米韋毒性低,劑量達到1mmol/L328g/mL對細胞無毒性;Sidwel等報道,小鼠每天口服帕拉米韋1000mg/kg無毒性;Bantia等報道,小鼠一次性肌肉注射20mg/kg無毒性。Freund等報道,神經(jīng)

4、氨酸酶抑制劑常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、頭暈、失眠、胃腸不適、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。國內(nèi)應(yīng)用2013年4月5日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液，現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)證明其對甲型和乙型流感有效。根據(jù)世界衛(wèi)生組織通報，H7N9屬于甲型流感病毒亞型。李松研究員組織團隊對H7N9病毒基因組序列進行分析，認為H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對此次疫情有效。而帕拉米韋是一種新的強效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對HXNX型流感病毒均有效，對新發(fā)的H7N9人禽流感患者具有顯著的治療作用。[2]為滿足臨床需要，

5、國家藥品審評部門在確保藥品安全性和有效性的前提下，對帕拉米韋氯化鈉注射液加快了審批進度。據(jù)介紹，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所李松研究員團隊研究認為，H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對此次疫情有效。帕拉米韋是一種新的強效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對HXNX型流感病毒均有效。