satb1在肝星狀細(xì)胞活化和大鼠肝纖維化形成中作用機(jī)制的研究

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1、分類號學(xué)號學(xué)校代碼密級身肀科技大等博士學(xué)位論文在肝星狀細(xì)胞活化和大鼠肝纖維化形成中作用機(jī)制的研究國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助：學(xué)位申請人：何嘉怡學(xué)科專業(yè)：內(nèi)科學(xué)（消化病系指導(dǎo)教師：田德安教授答辯日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineRoleofSATB1onhepaticstellatecellactivationandLiverfibrosis.Ph.D.Candidate:JiayiHeMajor:InternalMedi

2、cine(Gastroenterology)Supervisor:Prof.DeanTianHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074,P.R.ChinaMay2015華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文創(chuàng)新點(diǎn)概述論文題目：在肝星狀細(xì)胞活化和大鼠肝纖維化形成中作用機(jī)制的研究學(xué)科（專業(yè)）、研究方向：內(nèi)科學(xué)（消化病系）論文中的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)：既往，關(guān)于的研究主要集中于它在細(xì)胞發(fā)育和腫瘤生長轉(zhuǎn)移中的作用。本研究最先發(fā)現(xiàn)了在肝纖維化、肝星狀細(xì)胞活化過程中的表達(dá)變化，并證明了它與肝星狀細(xì)胞活化負(fù)相關(guān)。我們在細(xì)胞水平上首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了參與調(diào)控肝星狀細(xì)胞

3、活化、增殖、遷移等生物學(xué)行為；并證實(shí)負(fù)調(diào)控通路，并通過該通路抑制促纖維化因子表達(dá)。我們在動(dòng)物水平上證實(shí)了過表達(dá)可有效減少肝纖維化大鼠模型的膠原沉積、改善肝功能、阻礙大鼠肝纖維化進(jìn)程。博士學(xué)位論文主要研究成果的發(fā)表或獲獎(jiǎng)情況作者序刊物名稱刊物發(fā)表論文發(fā)表論文題目獲獎(jiǎng)成果名稱署名號獲獎(jiǎng)部門獎(jiǎng)勵(lì)級別獲獎(jiǎng)時(shí)間名次華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明本學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果的總結(jié)。盡我所知除文中已經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外本論文不包含任何其他個(gè)人或集體已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻(xiàn)的個(gè)人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本

4、人將承擔(dān)本聲明引起的一切法律后果。學(xué)位論文作者簽名曰期：丨年月曰學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解學(xué)校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：學(xué)校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱和借閱。本人授權(quán)華中科技大學(xué)可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密□，在年解密后適用本授權(quán)書。本論文屬于不保密“。請?jiān)谝陨戏娇騼?nèi)打“十）學(xué)位論文作者簽名：日期年月知日日期：年月日目錄中文摘要前言與肝纖維化及肝星狀細(xì)胞活化的相關(guān)性研究摘要材料和方法第二部分參與肝星狀細(xì)胞活化過程的研究材料與

5、方法第三部分調(diào)控促纖維化因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制材料和方法胃mmso第四部分腺病毒介導(dǎo)的表達(dá)對肝纖維化大鼠的影響材料和方法教獻(xiàn)英文縮略詞表博士期間發(fā)表的文章華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文在肝星狀細(xì)胞活化和大鼠肝纖維化形成中作用機(jī)制的研究華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科博士研究生：何嘉怡博士生導(dǎo)師：田德安教授中文摘要【研究背景與目的】肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。既往研究表明，和信號通路的異常激活與肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化發(fā)展密切相關(guān)。是一種核基質(zhì)結(jié)合蛋白，調(diào)控超過種基因的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)；其參與介導(dǎo)及等重要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并影響細(xì)胞增殖、凋亡、遷移等生物學(xué)過程。但目前關(guān)于在肝星狀

6、細(xì)胞活化及肝纖維化形成中的作用尚無研究報(bào)道。因此，我們擬在體外細(xì)胞水平研究對肝星狀細(xì)胞活化、增殖、遷移和粘附的影響及其機(jī)制，以及在體內(nèi)動(dòng)物水平研究對大鼠肝纖維化形成的影響，探索在肝星狀細(xì)胞活化及肝纖維化形成中的作用及機(jī)制?！痉椒ā坷昧虼阴０方⒏卫w維化大鼠模型；免疫組織化學(xué)、激光共聚焦、和檢測正常及纖維化大鼠肝組織中和的表達(dá)定位及含量變化。建立大鼠肝星狀細(xì)胞活化體內(nèi)及體外模型，和檢測和的表達(dá)變化。利用及真核表達(dá)質(zhì)粒（或腺病毒表達(dá)載體）建立低表達(dá)和過表達(dá)肝星狀細(xì)胞株（人肝星狀細(xì)胞株和大鼠。和法檢測表達(dá)變化對活化相關(guān)因子、、、華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文的影響。及法檢測表達(dá)變化對細(xì)胞

7、增殖能力及、的影響。細(xì)胞遷移小室及細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)檢測表達(dá)變化對細(xì)胞遷移和粘附能力的影響。和法初步篩選可能影響的細(xì)胞信號通路，包括：信號通路、、、和、信號通路（、、、、、以及轉(zhuǎn)錄因子（和。利用信號通路抑制劑、、和以及處理細(xì)胞和，進(jìn)一步驗(yàn)證調(diào)控的信號通路。法檢測酶激活蛋白表達(dá)變化，篩選調(diào)控激活的基因。硫代乙酰胺法建立肝纖維化大鼠模型，造模周后將重組腺病毒經(jīng)尾靜脈導(dǎo)入大鼠體內(nèi)，造模周后、及染色觀察肝組織病理改變及膠原沉積，測定肝功能（和評估肝損傷程度，測定羥輔氨酸評估肝內(nèi)膠原含量變化；免