阿帕替尼用概述及不良反應(yīng)防治

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1、阿帕替尼(阿帕替尼在結(jié)直腸癌中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙淹瓿?，但未見相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表。目前尚無阿帕替尼與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯(lián)合應(yīng)用方面大型的研究結(jié)果報(bào)道。本研究相信未來會(huì)有更多關(guān)于阿帕替尼在治療腫瘤甚至某些非腫瘤性疾病方面的研究成果綜上所述，阿帕替尼是一種有前途的口服小分子抗腫瘤新藥，研究已證實(shí)該藥安全性良好，不良反應(yīng)可控，且該藥的臨床研究已顯示出其在胃癌、乳腺癌等腫瘤中可觀的療效及生存獲益)1.適應(yīng)證阿帕替尼適用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時(shí)一般狀況良好?推薦劑量用法阿帕替尼

2、850mgqd，口服，餐后半小時(shí)以溫開水送服?2.注意事項(xiàng)：對(duì)于體力狀態(tài)評(píng)分ECOG≥2、四線化療以后、胃部原發(fā)癌灶沒有切除、骨髓功能儲(chǔ)備差、年老體弱或瘦小的女性患者，為了確?；颊叩陌踩院吞岣咭缽男?，可以適當(dāng)降低起始劑量，先從500mgqd開始服藥，服用1~2周后再酌情增加劑量3.作用機(jī)制阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR-2），從而抑制腫瘤血管生成,抑制腫瘤生長(zhǎng),競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合該受

3、體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo),從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成。VEGFR-2主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，在調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂、血管生成及增強(qiáng)VEGF的彌散中起重要作用。因此，VEGFR-2被認(rèn)為與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切.VEGFR-2當(dāng)被VEGF激活后，其羧基末尾及激酶插入?yún)^(qū)域發(fā)生自動(dòng)磷酸化，從而引發(fā)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及隨后的細(xì)胞增殖、遷移、彌漫及內(nèi)皮細(xì)胞存活效應(yīng)。阿帕替尼通過與VEGFR-2結(jié)合，來競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF與VEGFR-2結(jié)合及后來的VE

4、GFR-2自動(dòng)磷酸化，從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用.推薦阿帕替尼Ⅲ期臨床研究的劑量為850mgqd4.常見的不良事件（AE）包括血液系統(tǒng)（白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降）和非血液系統(tǒng)（高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、乏力、食欲減退和腹瀉）。多數(shù)不良反應(yīng)均可通過暫停給藥、劑量下調(diào)及對(duì)癥處理實(shí)現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn).4.1一般不良反應(yīng)4.1.1乏力乏力常常與腫瘤的疾病本身以及腫瘤的治療相關(guān)注意監(jiān)測(cè)嚴(yán)重乏力的出現(xiàn)?對(duì)于1~2級(jí)乏力，無需劑量調(diào)整；而3~4級(jí)乏力則需進(jìn)行積極對(duì)癥處理和劑量調(diào)整?若無黃疸、血栓及妊娠等情況，可以使用孕酮類藥物(如甲地孕

5、酮)以及多種維生素，有助于減輕乏力，改善體力狀況?需要提醒的是患者的乏力也可能是繼發(fā)于甲狀腺功能減退、抑郁、貧血或疼痛等原因，應(yīng)予鑒別診斷和相應(yīng)處理?4.1.2腹瀉阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，腹瀉的發(fā)生率為10.31%，其中3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率為1.35%?腹瀉影響患者的消化功能和水電平衡，還可能影響藥物的吸收，宜盡早治療?通常腹瀉發(fā)生比較早，服藥后數(shù)日即可發(fā)生?對(duì)于1~2級(jí)腹瀉，一般無需調(diào)整阿帕替尼的劑量，可以建議患者：調(diào)節(jié)飲食及習(xí)慣，囑多飲水和進(jìn)食清淡易消化、富含維生素的食物，去除有關(guān)誘因或相關(guān)因素，包括避免攝入可導(dǎo)瀉的飲食(如油膩

6、、辛辣食物和咖啡等)或服用胃腸動(dòng)力藥和大便軟化劑，增加纖維素?cái)z入和應(yīng)用微生態(tài)藥物(如雙歧桿菌三聯(lián)活菌散)等；其中2級(jí)腹瀉時(shí)，可以酌情給予洛哌丁胺、復(fù)方地芬諾酯(苯乙哌啶)、胃腸道黏膜保護(hù)劑(如八面蒙脫石散)及黃連素等治療。4.2特別關(guān)注的不良反應(yīng)4.2.1高血壓發(fā)生情況高血壓是抗血管生成抑制劑，特別是VEGF/VEGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，可以引起繼發(fā)性高血壓或使原有的高血壓病情加重?阿帕替尼Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，高血壓的發(fā)生率為36.32%，其中3級(jí)高血壓發(fā)生率為5.38%，未見4級(jí)血壓升高?原有高血壓病患者血壓控制不佳(>1

7、50/100mmHg)，或有高血壓合并血栓病史，需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者應(yīng)該慎用阿帕替尼?血壓升高大多出現(xiàn)在阿帕替尼服藥后2周左右，多數(shù)為輕至中度增高，一般通過應(yīng)用降壓藥可使血壓得到良好控制?抗血管生成抑制劑導(dǎo)致高血壓的具體機(jī)制尚不明確?內(nèi)皮細(xì)胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常(小血管及毛細(xì)血管)、血管僵硬、內(nèi)皮素功能紊亂等因素都可能導(dǎo)致高血壓?此外，晚期腫瘤患者承擔(dān)的心理、精神壓力增加，可以導(dǎo)致交感神經(jīng)活性亢進(jìn)、血漿兒茶酚胺濃度增高及小動(dòng)脈收縮等，也往往是發(fā)生高血壓的不良因素，因此還需要注意心理疏導(dǎo)?防治建議美國國立癌

8、癥研究所(NCI)心血管毒性小組推薦，在使用VEGF/VEGFR抑制劑治療開始前，應(yīng)當(dāng)明確患者的基線血壓；在治療過程中，保持血壓穩(wěn)定和盡可能<140/90mmHg?血壓監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)從用藥前就開始，貫穿于整個(gè)治療過程，尤其是治