過(guò)渡金屬催化的三氟甲基化反應(yīng)

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1、過(guò)渡金屬催化的三氟甲基化反應(yīng)醫(yī)學(xué)院夏婷婷2012311754摘要：三氟甲基取代的芳香環(huán)和芳雜環(huán)在制藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)中的廣泛應(yīng)用。目前的三氟甲基化反應(yīng)仍然存在普適性不高、反應(yīng)條件苛刻、需化學(xué)計(jì)量的金屬試劑參與以及三氟甲基來(lái)源昂貴等問(wèn)題。本文介紹密歇根大學(xué)MelanieS.SanfordA課題組過(guò)渡金屬催化三氟甲基化反應(yīng)的工作。MelanieS.SanfordA課題組的工作為解決上述問(wèn)題提出新的思路：1、四價(jià)鈀催化的三氟甲基化反應(yīng)。2、AgCF3參與的三氟甲基化反應(yīng)。3、Cu催化的自由基機(jī)理的三氟甲基化

2、反應(yīng)。一、引言：自然界中的氟元素大多存在于螢石(Fluorite其主要成分為CaF2)、冰晶石(3NaF.AlF3)及以氟磷酸鈣[Ca5F(PO4)3]為主的礦物中，少有含氟有機(jī)化合物存在。發(fā)現(xiàn)的13種含氟的天然有機(jī)化合物大多有毒。經(jīng)過(guò)研究人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氟原子或含氟基團(tuán)（尤其是CF3基團(tuán)）引入化合物中，其電效應(yīng)和模擬效應(yīng)改變了分子內(nèi)部電子密度的分布，影響了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，進(jìn)而改變了其活性，而且還能提高化合物的脂溶性。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物性能上具有用量少、毒性低

3、、藥效高、代謝能力強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。在醫(yī)藥方面，含氟芳香族化合物為活性基團(tuán)的一類藥物有著舉足輕重的作用。從1990年至今，市場(chǎng)上有220個(gè)含氟的藥物，占人工合成藥物的8%。此外，現(xiàn)在有1500個(gè)含氟的藥物正在研究中。在30％～40％的農(nóng)用化學(xué)品以及20％～30％的藥物中至少含有一個(gè)氟原子。本文主要介紹密歇根大學(xué)MelanieS.SanfordA課題組過(guò)渡金屬催化三氟甲基化反應(yīng)的工作。二、MelanieS.SanfordA課題組過(guò)渡金屬催化的三氟甲基化反應(yīng)2、1四價(jià)鈀催化的三氟甲基化反應(yīng)目前研究表明，二價(jià)

4、鈀催化芳香環(huán)的三氟甲基化反應(yīng)是很有挑戰(zhàn)性的?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)中，只有兩個(gè)成功的例子，而且他們都使用了特殊的膦配體。Grushin在2006年報(bào)道了苯環(huán)三氟甲基化反應(yīng)，在這個(gè)反應(yīng)中他使用了Xantphos作為二價(jià)鈀的配體（如下圖所示）。【1】Buchwald使用了Brettphos作為二價(jià)鈀的配體，實(shí)現(xiàn)了芳香環(huán)的三氟甲基化反應(yīng)，反應(yīng)條件較為溫和，需要80℃，30分鐘?！?】當(dāng)人們?cè)趯ふ液线m的配體時(shí)，密歇根大學(xué)MelanieS.SanfordA課題組另辟蹊徑，試圖用四價(jià)鈀實(shí)現(xiàn)芳香環(huán)的三氟甲基化反應(yīng)。首先要

5、將二價(jià)鈀氧化成為四價(jià)鈀：二價(jià)鈀失去兩個(gè)電子，氧化成為四價(jià)鈀；或者用三氟甲基正離子將二價(jià)鈀氧化成為四價(jià)鈀。如圖所示：2、1、1二價(jià)鈀失去兩個(gè)電子實(shí)現(xiàn)四價(jià)鈀催化的三氟甲基化反應(yīng)為得到穩(wěn)定的四價(jià)鈀中間體結(jié)構(gòu)，sanford課題組選擇了二氮配體dtppy，dtppy配體的配位作用下，使用NFTPT作為氧化劑，把二價(jià)鈀氧化成為四價(jià)鈀。此后，四價(jià)鈀中間體進(jìn)行還原消除，生成芳香環(huán)的三氟甲基化合物?！?】之所以選擇NFTPT作為氧化劑，是因?yàn)樵谥暗难芯慨?dāng)中發(fā)現(xiàn)，芳香環(huán)很難跟-F以及-OTf發(fā)生還原消除，所以芳

6、香環(huán)的三氟甲基化合物是唯一的產(chǎn)物。2、1、2三氟甲基正離子氧化二價(jià)鈀在這個(gè)反應(yīng)中，選擇[(bzq)PdII(OAc)]2作為底物。選擇它的原因是這個(gè)化合物存在強(qiáng)的配位鍵，這樣可以穩(wěn)定形成的四價(jià)鈀中間體；此外，這個(gè)化合物被認(rèn)為是苯并喹啉C-H活化的中間體?；衔?被三氟甲基正離子（7-9）氧化為四價(jià)鈀配合物10。配合物10可以被NMR和X射線晶體衍射觀測(cè)到。2、2AgCF3參與的三氟甲基化反應(yīng)選擇Ag作為催化三氟甲基化反應(yīng)的原因有三個(gè)：第一，大量研究表明一價(jià)Cu可以催化三氟甲基化反應(yīng)，而銀與銅在元

7、素周期表同屬一族，銀離子與一價(jià)Cu有相似的催化活性。第二，銀離子可以用作芳香化合物的氟化反應(yīng)【4】，實(shí)現(xiàn)芳香環(huán)與氟正離子的耦合，推測(cè)也可以催化三氟甲基化的反應(yīng)。第三，AgCF3已經(jīng)可以合成分離。MelanieS.SanfordA課題組選擇碘代苯環(huán)作為底物與AgCF3反應(yīng)，此前有碘代苯環(huán)與CuCF3反應(yīng)的報(bào)道。碘代苯環(huán)與CuCF3反應(yīng)可以得到三氟甲基苯，然而出人意料的是碘代苯環(huán)與AgCF3反應(yīng)得到的是三氟甲基化的碘代苯?！?】這可以作為芳香環(huán)三氟甲基化產(chǎn)物的補(bǔ)充。從Ag催化的芳香環(huán)三氟甲基化反應(yīng)可

8、以總結(jié)出，富電子的芳香環(huán)可以得到高產(chǎn)率的反應(yīng)物，而缺電子的芳香化合物產(chǎn)率不佳。目前Ag催化的三氟甲基化反應(yīng)機(jī)理不明確。在這些反應(yīng)當(dāng)中，可以觀測(cè)到在燒瓶底部有銀鏡生成，這表明一價(jià)銀被還原成銀單質(zhì)。此外，富電子的芳香環(huán)跟容易與親點(diǎn)的三氟甲基自由基反應(yīng)。當(dāng)加入自由基捕獲劑TEMPO的時(shí)候，產(chǎn)率會(huì)大大的下降。少量的證據(jù)證明，Ag-CF3發(fā)生均裂，生成Ag單質(zhì)和三氟甲基自由基，然后三氟甲基自由基參與芳香環(huán)的三氟甲基化反應(yīng)?！?】2、3Cu催化的自由基機(jī)理的三氟甲基化反應(yīng)此前MacMillan發(fā)現(xiàn)CF3I在