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《類肝素酶癌癥治療的重要分子靶點》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、重慶醫(yī)學(xué)*""+年##月第)!卷第##期#&*&!綜!!述!類肝素酶"癌癥治療的重要分子靶點張良鎖綜述!吳小侯審校"重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科!!"""#%#!!關(guān)鍵詞"類肝素酶$癌癥$轉(zhuǎn)移中圖分類號"<&)"-*#文獻標(biāo)識碼"$文章編號"#%&#’()!("*""+###’#&*&’")!!癌癥的危害主要在于侵襲和轉(zhuǎn)移!在此過程中!癌細胞需胎植入和消化等過程$要降解細胞外基質(zhì)"7RG69Q788P896B9G6CR!D02#和基底膜"K’"!=J9的表達和調(diào)控9I7B7:GB7BK69:Q7!W2#$D02和W2的主要成分是硫酸乙=J9B<@$在正常組織表達于胎盤和
2、淋巴結(jié)!在浸潤和酰肝素蛋白多糖"E7J969:IP8M9G7J6HGHS8NQ9:!=1>/#!=1>/轉(zhuǎn)移性癌中則普遍存在$多數(shù)研究證實=J9位于胞漿的溶酶在許多生物學(xué)事件中起核心作用!它包含許多硫酸乙酰肝素體和高爾基體!小部分細胞中=J9位于其表面$近來有人發(fā)"=1#側(cè)鏈$類肝素酶"E7J969:9I7!=J9#則是一種內(nèi)/’4’葡糖現(xiàn)胞核內(nèi)也有=J9的存在!數(shù)量約為胞漿的&.(在核內(nèi)與=1醛酸酶!它能特異性的降解D02和W2中的=1側(cè)鏈!因而與共域!并降解胞核內(nèi)的=1!因此認(rèn)為它在胞核內(nèi)履行了基因癌細胞轉(zhuǎn)移%血管生成等潛能有關(guān)$表達調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能&#"’$!!類
3、肝素酶結(jié)構(gòu)和功能=J9的轉(zhuǎn)錄和表達受多種因素影響$研究表明!DGI家族人=J9基因位于染色體!a*#-)!約!"XK!包含#*個外顯轉(zhuǎn)錄因子可作為腫瘤細胞株中=J9B<@$表達的調(diào)節(jié)子!##個內(nèi)含子!基因啟動子位于$]/上游*-)XK處$其劑&##!#*’$1J#和DGI家族成員/$結(jié)合蛋白"/$W>#在一甲狀Q4@$全長#&+(KJ!包含一個3<5!編碼一個含+!)個氨基腺癌細胞株的’#至’)!"KJ區(qū)域與多個位點結(jié)合!并協(xié)同調(diào)控酸%分子量為%#-*X;的多肽!活性的=J9提純自胎盤%血小板&##’$在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞株中!發(fā)現(xiàn)"-)XKJ=J9B<@$轉(zhuǎn)錄及多種細胞株!
4、其@端自起始密碼子缺乏#+%個氨基酸!表明最小啟動子的上游有*個DGI結(jié)合位點!表明這*個位點在結(jié)類肝素酶多肽存在著一些翻譯后的蛋白水解形態(tài)&#!*’$研究合DGI#和DGI*及調(diào)控=J9B<@$表達方面具重要功能&#*’$發(fā)現(xiàn)!=J9是在一段%X;的肽鏈"176##"’/8:#+&#被水解切割用雌激素處理雌激素受體陽性的乳腺癌細胞誘發(fā)了=J9B<’后!形成由一個+"X;亞基"?NI#+(’F87+!)#和一個(X;亞基@$的表達!表明雌激素誘發(fā)了=J9表達并促進了腫瘤’基質(zhì)"/8:)%’/8P#",#非共價結(jié)合的活性異二聚體!其中(X;亞基對之間的相互作用!這一作用對乳腺
5、癌演進至關(guān)重要&#)’$有學(xué)酶活性是必須的&)!!’$在預(yù)測的氨基酸序列的基礎(chǔ)上!人們猜者通過激活YP6X9GA細胞誘發(fā)了=J9B<@$的轉(zhuǎn)錄!進一步測人=J9的+"X;亞基包含%個假定的@端糖基化作用位點!研究證實一個!KJ的基序結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子D/<#并可誘導(dǎo)=J9后經(jīng)證實這%個位點在培養(yǎng)的細胞中是被糖基化的$糖基化&#!’$*個研究小組用4@$甲基化抑制劑處理B<@$的表達作用并非酶活性所必須!但可調(diào)控=J9的分泌&+’$=J9還包低表達=J9的細胞引起了=J9B<@$的增加!啟動子分析表含一個)+氨基酸的@末端信號肽"27G#’$89)+#!它代表了雞明該區(qū)域在高表達和
6、低表達=J9的細胞中分別被低甲基化和和人=J9之間最顯著的不同!包含人=J9和雞=J9信號肽的超甲基化$這些發(fā)現(xiàn)提示了=J9啟動子0J/島的甲基化在嵌合體顯示=J9的細胞表面定位和分泌明顯刺激了腫瘤血管沉寂和激活腫瘤細胞=J9基因過程中的重要作用&#+!#%’$另外的形成&%’$=J9很可能有一個0末端的跨膜結(jié)構(gòu)域">6H+#+’的研究也證實啟動子的低甲基化和轉(zhuǎn)錄因子D/<#的上調(diào)導(dǎo)&&’$氨基酸測序結(jié)合預(yù)測的致了前列腺癌中=J9的表達增強&#&’$F87+)!#!該結(jié)構(gòu)域的作用尚不清楚二級結(jié)構(gòu)表明!=J9包含與/=’$的#"!),!和+#家族同源的=7等首次用反義轉(zhuǎn)染表達
7、不同水平=J9的卵巢癌細胞序列!尤其是在活性位點區(qū)域&(’$這個酶家族水解糖苷鍵時需株研究了癌細胞的侵襲$發(fā)現(xiàn)在還原或氧不足情況下癌細胞要兩個關(guān)鍵的殘基!一個是質(zhì)子供體!一個是親質(zhì)子供體!二者的=J9活性和侵襲力增強!且侵襲可被特異性的=J9中和抗分別保留于=J9的/8P**+和/8P)!)處$這些殘基的定向誘體阻滯&#(’$/C:SCI’_78CGIXC等&#,’則發(fā)現(xiàn)!細胞表面加了肝素變導(dǎo)致=J9活性的完全喪失!表明=J9有一個裂解=1鏈的或木糖甙的培養(yǎng)基上出現(xiàn)了=J9的聚集!在=1缺失的突變催化結(jié)構(gòu)$體細胞%
