中藥注射劑安全性再評價質量控制要點

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1、附件1:中藥注射劑安全性再評價質量控制要點(征求意見稿)按照《中藥注射劑安全性再評價工作方案》及《中藥注射劑安全性再評價工作實施方案》的有關要求，為控制已上市中藥注射劑的安全風險，確保公眾用藥安全有效，制訂本要點。中藥注射劑的生產應符合藥品GMP關于無菌制劑的有關規(guī)定，應具備相應的人員、廠房、設備、設施及各項管理制度并嚴格實施，應加強原料、輔料及包裝材料、生產工藝等各環(huán)節(jié)的質量管理，進行有效的全過程質量控制和檢測，保證中藥注射劑質量的穩(wěn)定均一。一、原料1.中藥注射劑的處方組成及用量應與國家標準一致。2.應采取有效措施保證原料質量的穩(wěn)定

2、。應固定藥材的基原、藥用部位、產地、采收期、產地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產全過程的質量控制，盡可能采用規(guī)范化種植(GAP)的藥材。藥材標準中包含多種基原的，應固定使用其中一種基原的藥材。無人工栽培藥材的，應明確保證野生藥材質量穩(wěn)定的措施和方法。如確需固定多個基原或產地的，應提供充分的研究資料，并保證藥材質量穩(wěn)定。處方中飲片的生產企業(yè)、炮制方法和條件應固定，藥材來源及飲片質量應具有可追溯性，藥材的要求同上。處方中含有批準文號管理原料的，應固定合法來源，嚴格進行供應商審計，其生產條件應符合GMP要求。1.應根

3、據質量控制的需要，建立可控性強的注射劑用原料質量標準，完善質量控制項目，如指紋圖譜、浸出物檢查等，以體現原料的特點以及與制劑質量控制的相關性，保證原料的質量穩(wěn)定。二、輔料及包裝材料1.中藥注射劑所用輔料的種類及用量應與國家標準一致。包裝材料應與批準的一致。2.注射用輔料、直接接觸藥品的包裝材料應固定生產企業(yè),嚴格進行供應商審計。3.注射劑用輔料應符合法定藥用輔料標準（注射用）或注射用要求。應加強輔料的質量控制，保證輔料的質量穩(wěn)定。必要時應進行精制，并制訂相應的質量標準。4.注射劑用直接接觸藥品的包裝材料應符合相應質量標準的要求，必要時

4、應進行相容性研究。三、生產工藝1.中藥注射劑的生產工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批準證明文件。2.中藥注射劑應嚴格按工藝規(guī)程規(guī)定的工藝參數、工藝細節(jié)及相關質控要求生產，并強化物料平衡和偏差管理，保證不同批次產品質量的穩(wěn)定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。1.生產工藝過程所用溶劑、吸附劑、脫色劑、澄清劑等應固定來源，并符合藥用要求，用于配液的還應符合注射用要求，必要時應進行精制，并制訂相應的標準。2.法定標準中明確規(guī)定使用吐溫-80作為增溶劑的，應規(guī)定使用劑量范圍，并進行相應研究和質量控制。3.生產

5、工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原（或細菌內毒素）污染情況進行研究，根據情況設置監(jiān)控點。應明確規(guī)定除熱原（或細菌內毒素）的方法及條件，如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等，并考察除熱原效果及對藥物成分的影響。4.如采用超濾等方法去除注射劑中的大分子雜質（包括聚合物等），應不影響藥品有效成分，并明確相關方法和條件，如濾器、濾材的技術參數（包括濾材的材質、孔徑及孔徑分布、流速、壓力等）等，說明濾膜完整性測試的方法及儀器，提供超濾前后的對比研究資料?？稍诓挥绊懰幤酚行С煞值那疤嵯拢コ裏o效的已知毒性成分，并進行相應研究。5.

6、注射劑的整個生產過程中均應嚴格執(zhí)行GMP,關鍵工序、主要設備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)等必須符合要求，并采取措施防止細菌污染，對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件，保證制劑的無菌保證水平符合要求（小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10飛大容量注射劑的微生物存活概率不得高于i（r）,并提供充分的滅菌工藝驗證資料。四、質量檢測應根據注射劑質量控制的需要，結合質量及基礎研究情況,建立合理的檢測項目和檢測方法，并對產品質量進行檢測。1.質控項目的設置應充分考慮注射給藥以及藥品自身的特點，并盡可能全面反映

7、藥品的質量狀況。2.檢測方法應具有充分的科學性和可行性，并經過方法學驗證，符合相應要求。3.檢查項除應符合現行版《中國藥典》一部附錄制劑通則“注射劑”項下要求外，還應根據研究結果，建立必要的檢查項目，如色澤、pH值、重金屬、碑鹽、熾灼殘渣、總固體（不包括輔料）、降壓物質、異常毒性檢查及刺激、過敏、溶血與凝聚試驗等檢查項目，注射用無菌粉末應檢查水分。此外，有效成份注射劑應對主成份以外的其他成份的種類及含量進行必要的限量檢查。對于具體品種的工藝條件下可能存在、而質量研究中未檢出的大類成份，應建立排除性檢查方法。揮發(fā)性成份制成的制劑，應采用

8、揮發(fā)性成份總量替代總固體檢查。必要時，應建立大分子量物質檢查項。4.應建立中藥注射劑的指紋圖譜，并根據與制劑指紋圖譜的相關性建立原料、中間體的指紋圖譜。指紋圖譜應盡可能全面反映注射劑所含成份的信息。注射劑中含有的大類成份