資源描述：
《藥物代謝研究進展》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、藥物代謝研究進展摘要肝臟藥物代謝酶是決定中藥復方體內(nèi)過程的關(guān)鍵因素，復方中化學成分對藥物代謝酶的抑制或誘導作用是屮藥復方在藥動學層次上產(chǎn)生相互作用的主要機制.本文首先建立中藥配伍與肝臟藥物代謝酶的相互作用技術(shù)，在有效組分、有效部位和飲片三個層次發(fā)現(xiàn)中藥與肝臟藥物代謝酶之間的相互作用，篩選發(fā)現(xiàn)中藥復方中對肝臟藥物代謝酶的誘導或抑制成分，探索肝臟藥物代謝酶對中藥成分代謝作用的具體亞型，結(jié)合中藥復方作用的體內(nèi)過程，系統(tǒng)闡述中藥成分與機體Z間的相互作用，為屮藥配伍、藥效和安全性評價提供理論依據(jù)，為建立基于肝臟代謝酶表達方劑整體性研究的新模式提供技術(shù)支撐.關(guān)鍵詞：中藥；肝臟藥物代謝
2、酶；配伍；相互作用藥物代謝是指藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程，貫穿藥物研發(fā)的整個階段，代謝過程通常由一系列酶促反應(yīng)來完成，其結(jié)果是將外源性物質(zhì)（包括藥物和毒物）進行化學反應(yīng)處理，使其失活排出體外。近年來隨著對于藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)的報道增多，以及藥物代謝直接制約新藥研發(fā)成本的問題的產(chǎn)生，使得對藥物代謝酶的酶學基礎(chǔ)、分布及反應(yīng)特性等方面的研究變得必不可少。《FDA關(guān)于藥物相互作用研究指南》屮指出：在新藥開發(fā)階段，新藥的代謝特征及其與其他藥物的相互作用應(yīng)該盡可能早地提出與探討，這些數(shù)據(jù)將成為評價新藥安全性和有效性的參考。因此木文通過查閱國內(nèi)、外文獻，對藥酶的一些代
3、謝特性進行了系統(tǒng)化梳理，希望可以提供藥物代謝酶的一些知識參考，從而為藥物研發(fā)、臨床研究屮對藥物代謝的研究提供有用的信息。在藥物研發(fā)過程中，對藥酶的性質(zhì)及其參與的代謝反應(yīng)的研究和探討是選擇和決定藥物研發(fā)方式的基礎(chǔ)，也是藥物代謝動力學、藥理毒理學研究領(lǐng)域的重耍方向。冃前關(guān)于藥物代謝酶還存在很多問題值得研究，尤其是指在現(xiàn)代藥物研發(fā)中，對新候選藥物進行代謝產(chǎn)物、代謝酶確定及酶誘導和抑制活性的早期篩查，目標是希槊藥物候選物僅有有限的酶抑制和誘導活性，且代謝產(chǎn)物具有低毒和高效的藥理特性。這些問題的研究將對藥物代謝過程和新藥開發(fā)起指導性作用，也將為臨床藥物的合理、安全及有效性應(yīng)用提供有
4、效的依托。1基于藥物代謝酶建立藥物間相互作用技術(shù)細胞色素P450酶對中藥成分間相互作用有重要影響，其中一個重要表現(xiàn)是一種藥物通過誘導或抑制P450酶特定亞型，從而改變了另一種藥物的代謝清除，影響其血藥濃度［12?我們將P450酶引入中藥相互作用的研究，建立了基于藥物代謝酶的藥物相互作用平臺.2肝臟藥物代謝酶對中藥的影響美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物相互作用指導原則要求對主要的藥物代謝酶進行評估，以鑒定P450介導的藥物相互作用，這些酶包CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A.如果某一P450亞酶對新化合物的代謝清除貢獻率>；
5、25%,則此新化合物與該亞酶的誘導劑或抑制劑之間很可能發(fā)牛藥物相互作用.選擇相互作用的藥物進行體內(nèi)評價也很重要，因為這樣可以確定由于基因多態(tài)性對酶活性和藥物處置的影響，已確定是否選用多種抑制劑進行研究.3基于PXR-CYP3A4穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞株篩選相關(guān)成分利用分泌型Gaussia熒光素酶報告基因pGLuc-Basic系統(tǒng),將報告基因載體和人PXR表達載體共轉(zhuǎn)染HepG2細胞，通過G418壓力篩選獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞株.通過陽性藥物驗證實驗，以及條件優(yōu)化，建立藥物相互作用體外快速篩選體系，篩選影響PXR-CYP3A4通路的活性成分.3.1人參中皂昔成分的孕烷X受體激動特性篩選為深
6、入研究人參對CYP3A4底物類藥物代謝影響及可能產(chǎn)生相互作用提供線索.采用PXR-CYP3A4穩(wěn)定轉(zhuǎn)染工程細胞株結(jié)合報告基技術(shù)，對13種皂昔成分進行PXR激動特性篩選；應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測Rgl對CYP3A4mRNA表達影響.結(jié)果顯示：13種皂昔成分在篩選終濃度為10mol/L時，20(S)-人參皂背F2、2O(S)?原人參皂背三醇激活了PXR-CYP3A4,其余□種皂甘成分均不同程度對PXR產(chǎn)生了拮抗效應(yīng)或未見明顯效應(yīng)；Rgl能濃度依賴性下CYP3A4表達，與報告基因篩選結(jié)果具冇一致性.人參皂昔成分對PXR激動和拮抗效應(yīng)可能影響CYP3A4底物類藥物的代謝而產(chǎn)牛藥物
7、相互作用[3,4].4結(jié)論中藥方劑的配伍規(guī)律研究所面臨的主要問題不是現(xiàn)代科學技術(shù)和方法方面的問題，主耍是研究思路的創(chuàng)新，即如何找到屮藥方劑配伍研究的最佳切入點，將有特色的研究技術(shù)、方法以及眾多的研究結(jié)果有機地結(jié)合起來，同時緊緊圍繞中醫(yī)藥理論體系，發(fā)現(xiàn)中藥方劑配伍規(guī)律，并初步揭示其本質(zhì).基于中藥方劑在臨床上被廣泛用，特別是在治療中醫(yī)消化疾病方面也有著確切的臨床療效和廣泛使用，闡明屮藥與肝臟藥物代謝酶Z間的相互作用，一方面通過中藥復方對CYP450酶活性的影響為臨床合理聯(lián)合用藥提供實驗依據(jù)，另一方面期望發(fā)現(xiàn)中藥復方在藥物代謝酶層面
