資源描述：
《藥物代謝研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、藥物代謝研究進(jìn)展摘要肝臟藥物代謝酶是決定中藥復(fù)方體內(nèi)過程的關(guān)鍵因素，復(fù)方中化學(xué)成分對藥物代謝酶的抑制或誘導(dǎo)作用是屮藥復(fù)方在藥動(dòng)學(xué)層次上產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制.本文首先建立中藥配伍與肝臟藥物代謝酶的相互作用技術(shù)，在有效組分、有效部位和飲片三個(gè)層次發(fā)現(xiàn)中藥與肝臟藥物代謝酶之間的相互作用，篩選發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方中對肝臟藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制成分，探索肝臟藥物代謝酶對中藥成分代謝作用的具體亞型，結(jié)合中藥復(fù)方作用的體內(nèi)過程，系統(tǒng)闡述中藥成分與機(jī)體Z間的相互作用，為屮藥配伍、藥效和安全性評價(jià)提供理論依據(jù)，為建立基于肝臟代謝酶表達(dá)方劑整體性研究的新模式提供技術(shù)支撐.關(guān)鍵詞：中藥；肝臟藥物代謝
2、酶；配伍；相互作用藥物代謝是指藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的過程，貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)階段，代謝過程通常由一系列酶促反應(yīng)來完成，其結(jié)果是將外源性物質(zhì)（包括藥物和毒物）進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)處理，使其失活排出體外。近年來隨著對于藥物相互作用產(chǎn)生不良反應(yīng)的報(bào)道增多，以及藥物代謝直接制約新藥研發(fā)成本的問題的產(chǎn)生，使得對藥物代謝酶的酶學(xué)基礎(chǔ)、分布及反應(yīng)特性等方面的研究變得必不可少?！禙DA關(guān)于藥物相互作用研究指南》屮指出：在新藥開發(fā)階段，新藥的代謝特征及其與其他藥物的相互作用應(yīng)該盡可能早地提出與探討，這些數(shù)據(jù)將成為評價(jià)新藥安全性和有效性的參考。因此木文通過查閱國內(nèi)、外文獻(xiàn)，對藥酶的一些代
3、謝特性進(jìn)行了系統(tǒng)化梳理，希望可以提供藥物代謝酶的一些知識參考，從而為藥物研發(fā)、臨床研究屮對藥物代謝的研究提供有用的信息。在藥物研發(fā)過程中，對藥酶的性質(zhì)及其參與的代謝反應(yīng)的研究和探討是選擇和決定藥物研發(fā)方式的基礎(chǔ)，也是藥物代謝動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究領(lǐng)域的重耍方向。冃前關(guān)于藥物代謝酶還存在很多問題值得研究，尤其是指在現(xiàn)代藥物研發(fā)中，對新候選藥物進(jìn)行代謝產(chǎn)物、代謝酶確定及酶誘導(dǎo)和抑制活性的早期篩查，目標(biāo)是希槊藥物候選物僅有有限的酶抑制和誘導(dǎo)活性，且代謝產(chǎn)物具有低毒和高效的藥理特性。這些問題的研究將對藥物代謝過程和新藥開發(fā)起指導(dǎo)性作用，也將為臨床藥物的合理、安全及有效性應(yīng)用提供有
4、效的依托。1基于藥物代謝酶建立藥物間相互作用技術(shù)細(xì)胞色素P450酶對中藥成分間相互作用有重要影響，其中一個(gè)重要表現(xiàn)是一種藥物通過誘導(dǎo)或抑制P450酶特定亞型，從而改變了另一種藥物的代謝清除，影響其血藥濃度［12?我們將P450酶引入中藥相互作用的研究，建立了基于藥物代謝酶的藥物相互作用平臺.2肝臟藥物代謝酶對中藥的影響美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥物相互作用指導(dǎo)原則要求對主要的藥物代謝酶進(jìn)行評估，以鑒定P450介導(dǎo)的藥物相互作用，這些酶包CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A.如果某一P450亞酶對新化合物的代謝清除貢獻(xiàn)率>；
5、25%,則此新化合物與該亞酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑之間很可能發(fā)牛藥物相互作用.選擇相互作用的藥物進(jìn)行體內(nèi)評價(jià)也很重要，因?yàn)檫@樣可以確定由于基因多態(tài)性對酶活性和藥物處置的影響，已確定是否選用多種抑制劑進(jìn)行研究.3基于PXR-CYP3A4穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株篩選相關(guān)成分利用分泌型Gaussia熒光素酶報(bào)告基因pGLuc-Basic系統(tǒng),將報(bào)告基因載體和人PXR表達(dá)載體共轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞，通過G418壓力篩選獲得穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株.通過陽性藥物驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，以及條件優(yōu)化，建立藥物相互作用體外快速篩選體系，篩選影響PXR-CYP3A4通路的活性成分.3.1人參中皂昔成分的孕烷X受體激動(dòng)特性篩選為深
6、入研究人參對CYP3A4底物類藥物代謝影響及可能產(chǎn)生相互作用提供線索.采用PXR-CYP3A4穩(wěn)定轉(zhuǎn)染工程細(xì)胞株結(jié)合報(bào)告基技術(shù)，對13種皂昔成分進(jìn)行PXR激動(dòng)特性篩選；應(yīng)用RT-PCR技術(shù)檢測Rgl對CYP3A4mRNA表達(dá)影響.結(jié)果顯示：13種皂昔成分在篩選終濃度為10mol/L時(shí)，20(S)-人參皂背F2、2O(S)?原人參皂背三醇激活了PXR-CYP3A4,其余□種皂甘成分均不同程度對PXR產(chǎn)生了拮抗效應(yīng)或未見明顯效應(yīng)；Rgl能濃度依賴性下CYP3A4表達(dá)，與報(bào)告基因篩選結(jié)果具冇一致性.人參皂昔成分對PXR激動(dòng)和拮抗效應(yīng)可能影響CYP3A4底物類藥物的代謝而產(chǎn)牛藥物
7、相互作用[3,4].4結(jié)論中藥方劑的配伍規(guī)律研究所面臨的主要問題不是現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法方面的問題，主耍是研究思路的創(chuàng)新，即如何找到屮藥方劑配伍研究的最佳切入點(diǎn)，將有特色的研究技術(shù)、方法以及眾多的研究結(jié)果有機(jī)地結(jié)合起來，同時(shí)緊緊圍繞中醫(yī)藥理論體系，發(fā)現(xiàn)中藥方劑配伍規(guī)律，并初步揭示其本質(zhì).基于中藥方劑在臨床上被廣泛用，特別是在治療中醫(yī)消化疾病方面也有著確切的臨床療效和廣泛使用，闡明屮藥與肝臟藥物代謝酶Z間的相互作用，一方面通過中藥復(fù)方對CYP450酶活性的影響為臨床合理聯(lián)合用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，另一方面期望發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方在藥物代謝酶層面
