胰腺癌靶向治療進展回顧與展望

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1、胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤Z-,被稱為"癌屮之王〃，患者5年生存率不足5%,中位生存期僅為6?9個月。近年來，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增高，2011年全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌發(fā)病率位于第13位，死亡率位于第7位。在我國，近20年來，胰腺癌發(fā)病率増長約6倍，以上海為例，朕腺癌的發(fā)病率在男性居第6位，女性居第7位，且呈逐年上升趨勢，因此胰腺癌越來越受到人們的關(guān)注。約85%的患者在胰腺癌確診時已處于晚期，失去手術(shù)根治的機會，而只能采用以化療為主的治療，約15%的患者可行外科治療，術(shù)后也多接受輔助化療。因此，內(nèi)科治療在胰腺癌的綜合診治中占主導地位。木文就胰腺癌近3年來內(nèi)科治療的進展進行綜述

2、，擬尋找出目前治療屮存在的問題，以期指明未來進一步研究的可能方向。1?早期胰腺癌內(nèi)科治療早期胰腺癌內(nèi)科治療主要是新輔助治療和輔助治療，全球已開展了大量的臨床研究，但仍無統(tǒng)一的標準方案。(1)新輔助治療新輔助治療包括可切除和不可切除胰腺癌的術(shù)前輔助治療，在局部手術(shù)治療前應(yīng)用全身性化療和放療，冃在降低腫瘤的臨床分期，為無手術(shù)條件的患者創(chuàng)造手術(shù)的機會，提高根治性切除率，縮小手術(shù)范圍，降低術(shù)屮腫瘤細胞殘留及擴散機會，并最大限度地保留止常組織。目前，如何選擇新輔助化療的獲益人群及標準的新輔助化療方案仍缺乏證據(jù)。通常采用以吉西他濱(GEM)或5-氟尿卩密噪(5-FU)為基礎(chǔ)的同步放化療方案。雖然H前有

3、關(guān)胰腺癌新輔助治療的研究多為II期臨床研究，尚無足夠的證據(jù)支持新輔助治療優(yōu)于輔助治療，但越來越多的研究表明新輔助治療可使部分患者獲益，特別是腫瘤處于臨界可切除和局部進展期的患者。除了GEM和5-FU夕卜，研究者也在積極探索新的新輔助化療方案。2011年公布的ACCORD11研究中,奧沙利鉗+伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FOLFIRINOX)方案獲得了較高的客觀緩解率(31.6%)。因此，可考慮將FOLFIRINOX方案用于有潛在手術(shù)切除可能患者的新輔助治療，但須注意，該方案的3?4級中性粒細胞減少的發(fā)生率較高(5.4%),需要慎重選擇患者，并嚴密監(jiān)測。此外，日本正在開展替吉奧(S-1)聯(lián)

4、合放療對比S-1聯(lián)合GEM的新輔助治療的隨機對照臨床研究(JASPAC04)，其結(jié)果值得期待。(2)輔助治療胰腺癌單純的手術(shù)治療療效較差，手術(shù)后多需要接受輔助治療。在北美傾向于聯(lián)合放化療，歐洲則更多選擇以GEM為基礎(chǔ)的化療方案，但多項研究表明，輔助治療可延長胰腺癌患者生存時間。如何更好組合化療與放療，以及新開發(fā)藥物能否在輔助治療屮應(yīng)用，需要更進一步研究。2013年，Uesaka等報告了在H本開展的S-1與GEM單藥用于胰腺癌輔助治療的非劣效性III期臨床研究，結(jié)果顯示S-1不僅不劣于GEM,甚至優(yōu)于GEMOS-1組的2年牛存率（70%對53%）和無復發(fā)率（49%對29%）顯著優(yōu)于GEM組）

5、，且S-1組血液學毒性明顯低于GEM組（9%對39%）。S-1作為氟尿嚓噪類口服藥物，明顯改善了患者的牛活質(zhì)量，提高了治療的便捷性，且對于亞洲患者，未明顯增加胃腸道毒性。此研究是目前有關(guān)胰腺癌輔助治療方面最大的III期臨床研究，確立了亞洲胰腺癌患者輔助治療的標準方案，且使氟尿喀噪類藥物重新加入了胰腺癌輔助治療。目前，仍需進一步明確S-1對胰腺癌術(shù)后患者牛存期的影響，合理設(shè)計并開展S-1在歐美國家的III期臨床研究。2.進展期胰腺癌內(nèi)科治療（1）局部進展期胰腺癌局部進展期胰腺癌是指外科手術(shù)不能完全切除且無遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)的胰腺癌。對于局部進展期胰腺癌，化療、放化療和誘導化療后的放化療哪個方案更優(yōu)

6、越,GITSG、E4201和FFCD-SFR0等臨床研究的結(jié)果不一致，但上述研究提示新的臨床試驗應(yīng)針對局部進展期胰腺癌存在微轉(zhuǎn)移灶的現(xiàn)象，制定合理的序貫化放療策略，即先采用合適的約物進行化療，化療后重新分期，僅針對無轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者進行放化療，從而降低不必耍的不良反應(yīng)。ACCORD11是首項非GEM方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，使患者獲益的III期臨床研究，但該方案的血液學毒性發(fā)牛率較高，需耍慎重選擇患者，并注意嚴密監(jiān)測。2013年報告的LAP-07臨床研究綜合了上述研究結(jié)果，并將分子靶向藥物厄洛替尼運用于局部進展期胰腺癌，將患者隨機分組后分別給了GEM單藥或者GEM聯(lián)合厄洛替尼的治療,4個月后

7、病情仍穩(wěn)定的患者再隨機分為繼續(xù)化療組和卡培他濱同步放化療組。最終結(jié)果顯示,化療后序貫同步放化療并不優(yōu)于繼續(xù)化療，總生存（OS）期為15.3個月對16.5個月（P二0.83）。H前局部進展期胰腺癌仍無絕對優(yōu)勢的方案可選擇,LAP-07的陰性結(jié)果給未來局部進展期胰腺癌的III期臨床研究帶來了更人壓力。如何更好地組合放療和化療、尋找更有效的放療增敏藥物和選擇合適的患者成為進一步探索的方向。（2）轉(zhuǎn)移性胰腺癌胰腺癌確診時，己發(fā)生