胰腺癌靶向治療進(jìn)展回顧與展望

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1、胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤Z-,被稱為"癌屮之王〃，患者5年生存率不足5%,中位生存期僅為6?9個(gè)月。近年來(lái)，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐年增高，2011年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌發(fā)病率位于第13位，死亡率位于第7位。在我國(guó)，近20年來(lái)，胰腺癌發(fā)病率増長(zhǎng)約6倍，以上海為例，朕腺癌的發(fā)病率在男性居第6位，女性居第7位，且呈逐年上升趨勢(shì)，因此胰腺癌越來(lái)越受到人們的關(guān)注。約85%的患者在胰腺癌確診時(shí)已處于晚期，失去手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，而只能采用以化療為主的治療，約15%的患者可行外科治療，術(shù)后也多接受輔助化療。因此，內(nèi)科治療在胰腺癌的綜合診治中占主導(dǎo)地位。木文就胰腺癌近3年來(lái)內(nèi)科治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述

2、，擬尋找出目前治療屮存在的問(wèn)題，以期指明未來(lái)進(jìn)一步研究的可能方向。1?早期胰腺癌內(nèi)科治療早期胰腺癌內(nèi)科治療主要是新輔助治療和輔助治療，全球已開展了大量的臨床研究，但仍無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。(1)新輔助治療新輔助治療包括可切除和不可切除胰腺癌的術(shù)前輔助治療，在局部手術(shù)治療前應(yīng)用全身性化療和放療，冃在降低腫瘤的臨床分期，為無(wú)手術(shù)條件的患者創(chuàng)造手術(shù)的機(jī)會(huì)，提高根治性切除率，縮小手術(shù)范圍，降低術(shù)屮腫瘤細(xì)胞殘留及擴(kuò)散機(jī)會(huì)，并最大限度地保留止常組織。目前，如何選擇新輔助化療的獲益人群及標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案仍缺乏證據(jù)。通常采用以吉西他濱(GEM)或5-氟尿卩密噪(5-FU)為基礎(chǔ)的同步放化療方案。雖然H前有

3、關(guān)胰腺癌新輔助治療的研究多為II期臨床研究，尚無(wú)足夠的證據(jù)支持新輔助治療優(yōu)于輔助治療，但越來(lái)越多的研究表明新輔助治療可使部分患者獲益，特別是腫瘤處于臨界可切除和局部進(jìn)展期的患者。除了GEM和5-FU夕卜，研究者也在積極探索新的新輔助化療方案。2011年公布的ACCORD11研究中,奧沙利鉗+伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣(FOLFIRINOX)方案獲得了較高的客觀緩解率(31.6%)。因此，可考慮將FOLFIRINOX方案用于有潛在手術(shù)切除可能患者的新輔助治療，但須注意，該方案的3?4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高(5.4%),需要慎重選擇患者，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。此外，日本正在開展替吉奧(S-1)聯(lián)

4、合放療對(duì)比S-1聯(lián)合GEM的新輔助治療的隨機(jī)對(duì)照臨床研究(JASPAC04)，其結(jié)果值得期待。(2)輔助治療胰腺癌單純的手術(shù)治療療效較差，手術(shù)后多需要接受輔助治療。在北美傾向于聯(lián)合放化療，歐洲則更多選擇以GEM為基礎(chǔ)的化療方案，但多項(xiàng)研究表明，輔助治療可延長(zhǎng)胰腺癌患者生存時(shí)間。如何更好組合化療與放療，以及新開發(fā)藥物能否在輔助治療屮應(yīng)用，需要更進(jìn)一步研究。2013年，Uesaka等報(bào)告了在H本開展的S-1與GEM單藥用于胰腺癌輔助治療的非劣效性III期臨床研究，結(jié)果顯示S-1不僅不劣于GEM,甚至優(yōu)于GEMOS-1組的2年牛存率（70%對(duì)53%）和無(wú)復(fù)發(fā)率（49%對(duì)29%）顯著優(yōu)于GEM組）

5、，且S-1組血液學(xué)毒性明顯低于GEM組（9%對(duì)39%）。S-1作為氟尿嚓噪類口服藥物，明顯改善了患者的?；钯|(zhì)量，提高了治療的便捷性，且對(duì)于亞洲患者，未明顯增加胃腸道毒性。此研究是目前有關(guān)胰腺癌輔助治療方面最大的III期臨床研究，確立了亞洲胰腺癌患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，且使氟尿喀噪類藥物重新加入了胰腺癌輔助治療。目前，仍需進(jìn)一步明確S-1對(duì)胰腺癌術(shù)后患者牛存期的影響，合理設(shè)計(jì)并開展S-1在歐美國(guó)家的III期臨床研究。2.進(jìn)展期胰腺癌內(nèi)科治療（1）局部進(jìn)展期胰腺癌局部進(jìn)展期胰腺癌是指外科手術(shù)不能完全切除且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的胰腺癌。對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌，化療、放化療和誘導(dǎo)化療后的放化療哪個(gè)方案更優(yōu)

6、越,GITSG、E4201和FFCD-SFR0等臨床研究的結(jié)果不一致，但上述研究提示新的臨床試驗(yàn)應(yīng)針對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌存在微轉(zhuǎn)移灶的現(xiàn)象，制定合理的序貫化放療策略，即先采用合適的約物進(jìn)行化療，化療后重新分期，僅針對(duì)無(wú)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者進(jìn)行放化療，從而降低不必耍的不良反應(yīng)。ACCORD11是首項(xiàng)非GEM方案一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，使患者獲益的III期臨床研究，但該方案的血液學(xué)毒性發(fā)牛率較高，需耍慎重選擇患者，并注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。2013年報(bào)告的LAP-07臨床研究綜合了上述研究結(jié)果，并將分子靶向藥物厄洛替尼運(yùn)用于局部進(jìn)展期胰腺癌，將患者隨機(jī)分組后分別給了GEM單藥或者GEM聯(lián)合厄洛替尼的治療,4個(gè)月后

7、病情仍穩(wěn)定的患者再隨機(jī)分為繼續(xù)化療組和卡培他濱同步放化療組。最終結(jié)果顯示,化療后序貫同步放化療并不優(yōu)于繼續(xù)化療，總生存（OS）期為15.3個(gè)月對(duì)16.5個(gè)月（P二0.83）。H前局部進(jìn)展期胰腺癌仍無(wú)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的方案可選擇,LAP-07的陰性結(jié)果給未來(lái)局部進(jìn)展期胰腺癌的III期臨床研究帶來(lái)了更人壓力。如何更好地組合放療和化療、尋找更有效的放療增敏藥物和選擇合適的患者成為進(jìn)一步探索的方向。（2）轉(zhuǎn)移性胰腺癌胰腺癌確診時(shí)，己發(fā)生