非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀和展望

《非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀和展望》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀和展望【中圖分類號(hào)】R734.2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-2720(2012)09-0119-02原發(fā)支氣管肺癌簡(jiǎn)稱肺癌，是嚴(yán)重危害人類健康的主要腫瘤之一，也是全世界目前病死率最高的癌癥［1］。其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌80%以上。其中25%?30%是局部晚期，40%?50%已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)［2］。對(duì)這部分患者采用單純放療，其緩解率和生存率均較低，近一半患者在1年內(nèi)死亡。針對(duì)細(xì)胞受體、基因、調(diào)控分子等信號(hào)傳導(dǎo)為靶點(diǎn)的治療，不損傷正常組織和細(xì)胞，是近年來(lái)腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。肺癌分子靶向治療相對(duì)于手術(shù)、

2、放療、化療三大傳統(tǒng)治療手段來(lái)說(shuō)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)［3］。1以表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的藥物1.1小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)：通過(guò)抑制酪氨酸激酶磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，可作為晚期NSCLC患者化療失敗后的二線治療方案。①吉非替尼：首個(gè)應(yīng)用于臨床的口服酪氨酸激酶抑制劑［4］,通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制細(xì)胞內(nèi)EGFR酪氨酸激酶(TK)的磷酸化，阻斷細(xì)胞的信號(hào)傳遞。《2007年中國(guó)版NSCLC臨床實(shí)踐指南》中指出，吉非替尼已被推薦為NSCLC的二線或三線治療藥［5-6］o其不良反應(yīng)主要為皮疹與腹瀉。其最佳劑量為250mg/d,

3、增加劑量并不增加療效。最主要的毒副反應(yīng)為I、II度皮疹與腹瀉，多在用藥1周內(nèi)出現(xiàn)，癥狀輕，不需特殊處理。②厄洛替尼：是一種高效、高特異性、可逆、選擇性，口服的HER1/EGFRTK抑制劑。該藥親和力更高，特異性更強(qiáng)，且能延長(zhǎng)患者生存期［7］被許多國(guó)家批準(zhǔn)用于NSCLC的二、三線治療。魯建軍等［8］樣本臨床研究（共18例）發(fā)現(xiàn)厄洛替尼藥物不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉、肝損傷，發(fā)生率分別為81.2%、56%、12.5%。皮疹主要為I-II度，以顏面、四肢及前胸、后背為主，發(fā)生率為68.7%；III-IV度皮疹發(fā)生率12.5%,皮疹的出現(xiàn)時(shí)間是第5-12天。I-II度腹瀉發(fā)生率為5

4、0%；III-IV度腹瀉的發(fā)生率為6%,腹瀉出現(xiàn)時(shí)間為第9-15天。12.5%患者2周后有肝功能檢查異常（包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。1.2單克隆抗體：①西妥昔單抗（愛必妥）是一個(gè)人鼠源嵌合的EGFR單克隆抗體，競(jìng)爭(zhēng)抑制EGFR與配體結(jié)合。座瘡樣皮疹和中性粒細(xì)胞減少是其最常見的毒副反應(yīng)。②曲妥珠單抗（賀賽?。┦且环N針對(duì)HER2原癌基因產(chǎn)物人鼠源嵌合的單克隆抗體。該藥聯(lián)合化療方案與單獨(dú)化療相比并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，但在HER2/neu（+++）的患者中，聯(lián)合方案要優(yōu)于單獨(dú)化療，且未明顯增加不良反應(yīng)。2以血管生長(zhǎng)因子為靶點(diǎn)的治療貝伐單抗是一種重組人員化

5、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的IgGl型單克隆抗體。VEGF是最重要的促血管生長(zhǎng)因子，廣泛表達(dá)于人體組織，主要通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR2結(jié)合，激活下游通路的級(jí)聯(lián)效應(yīng)而發(fā)揮其促血管生成作用［9］此外，貝伐單抗還可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正常化、降低組織間隙壓和影響血管通透性，從而增加到達(dá)腫瘤細(xì)胞的化療藥物濃度，提高化療療效。［10］幾項(xiàng)臨床前期研究認(rèn)為EGFR拮抗劑和VEGF抑制劑二者聯(lián)用即使無(wú)增效作用，至少有加和作用［11-12］oAvali試驗(yàn)［13］比較兩個(gè)不同劑量的貝伐單抗(7.5mg/kg和15mg/kg)聯(lián)合吉西他濱/順鉗(GC)方案與單純GC化療在無(wú)進(jìn)展生存

6、期上的差異。該試驗(yàn)的研究對(duì)象為初治晚期無(wú)腦轉(zhuǎn)移的非鱗癌。最常見的不良反應(yīng)是高血壓、蛋白尿、血栓癥、鼻出血，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腫瘤相關(guān)性出血。貝伐單抗可引起血栓，包括深靜脈血栓、肺血管栓塞和心肌梗死。血栓形成可能與貝伐單抗拮抗VEGF對(duì)血管內(nèi)皮的作用有關(guān)。臨床應(yīng)用中應(yīng)密切觀察［14］o3多靶點(diǎn)治療針對(duì)作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管生長(zhǎng)因子受體、Raf激酶及其介導(dǎo)的Raf/MEK/ERK通路中多個(gè)靶點(diǎn)。此類藥物有范德他尼、索拉菲尼、舒尼替尼等。Scoinski等［15］道了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，63例一線化療失敗的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)口服舒尼替尼50mg/d

7、,連續(xù)4周，結(jié)果6例(95%)獲得部分緩解，12例(19%)疾病穩(wěn)定。3?4例毒性反應(yīng)最常見的乏力(21%)o范德他尼是口服的VEGFR-2的酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)也能抑制EGFR酪氨酸激酶和RET酪氨酸激酶。研究顯示其在NSCLC的治療中，較吉非替尼取得更長(zhǎng)的客觀有效率和無(wú)進(jìn)展生存期。主要的不良反應(yīng)是皮疹、腹瀉和無(wú)癥狀的QT時(shí)間延長(zhǎng)。4展望綜上所述，大量的分子靶向治療藥物進(jìn)行了NSCLC的臨床研究，然而截止目前，無(wú)論是作為維持治療還是誘導(dǎo)治療,所有使用分子靶向治療NSCLC的臨床試驗(yàn)均未能改善患者的預(yù)后。這些陰性結(jié)果提示我們