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1、.心肌肥厚動(dòng)物模型建立方法研究進(jìn)展摘要?目的：綜述心肌肥厚（CH）動(dòng)物模型的建立方法，為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。方法：以“心肌肥厚”“動(dòng)物模型”“Cardiachypertrophy”“Model”等組合作為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，篩選2004－2014年有關(guān)CH動(dòng)物模型建立方法的內(nèi)容，綜述常用模型的基本原理、制備方法及特點(diǎn)等。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到376條文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)29條。目前常用的CH動(dòng)物模型建立方法有物理法（包括壓力超負(fù)荷法致CH、容量負(fù)荷法致CH、心肌梗死致C
2、H、運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)致CH）、化學(xué)法（包括藥物誘導(dǎo)法致CH）和生物法（包括轉(zhuǎn)基因型CH、自發(fā)性高血壓大鼠模型致CH）等。其均可模擬CH，而CH原理、制備方法和模型特點(diǎn)各異。在CH動(dòng)物模型中，大鼠易飼養(yǎng)、經(jīng)濟(jì)、抗感染力強(qiáng)，常作為首選造模動(dòng)物，常用鼠種為SD大鼠及小鼠，雌雄均可。在現(xiàn)有成模方法中，壓力超負(fù)荷法制作慢性CH模型，手術(shù)操作簡單方便、重復(fù)性好、造價(jià)低廉，最為常用；轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型對(duì)人類疾病的模擬程度更高，但耗時(shí)長，費(fèi)用昂貴，可能成為未來的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞心肌肥厚；動(dòng)物模型；建模方法；轉(zhuǎn)基因??心肌肥厚（CH）是心肌細(xì)胞對(duì)
3、多種病理刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在早期，CH因心室壁增厚、心肌收縮功能改善而被視為代償性過程[1]；但在持久病理性應(yīng)激情況下，CH伴隨間質(zhì)纖維化、收縮功能失調(diào)以及基因表達(dá)、能量代謝和電生理特征異常，最終導(dǎo)致失代償性心功能衰竭，嚴(yán)重危害人體健康。目前認(rèn)為，CH是心血管疾病的一種常見并發(fā)癥，已被列為引起心血管疾病發(fā)生率和病死率顯著升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，而對(duì)CH的發(fā)生機(jī)制及治療方法等研究常用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，因此復(fù)制動(dòng)物模型成為目前國內(nèi)外從事CH研究的常用手段。本文擬以“心肌肥厚”“動(dòng)物模型
4、”“Cardiachypertrophy”“Model”等組合作為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，篩選2004－2014年有關(guān)CH動(dòng)物模型建立方法的內(nèi)容。結(jié)果共查閱到376條文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)29條?，F(xiàn)根據(jù)物理法、化學(xué)法和生物法等基本造模方法，對(duì)常用CH動(dòng)物模型的基本原理、制備方法及特點(diǎn)等進(jìn)行綜述，為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。1物理法物理法是指通過外界機(jī)械力、氣壓、溫度、光和聲音等條件的改變，誘發(fā)動(dòng)物形成某一疾病的造模過程，主要包括壓力超負(fù)荷法、容量負(fù)荷法、心肌梗死致CH和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)致
5、CH。其中，前3種均采用手術(shù)方式復(fù)制CH模型，具有成模時(shí)間短、操作方便、重復(fù)性好、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，但會(huì)給動(dòng)物造成極大的痛苦；后者通過有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)復(fù)制CH模型，能較好地模擬人類CH疾病發(fā)展過程，但造模時(shí)間較長、操作較煩瑣。..1.1壓力超負(fù)荷法致CH壓力超負(fù)荷法的機(jī)制為促使大鼠血壓升高或主動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，心臟運(yùn)作耗氧量增加，心肌內(nèi)交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放增高，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等體液因素參與，導(dǎo)致其心肌代謝紊亂、左心室重構(gòu)，最終產(chǎn)生CH[3]。一般可選擇在大鼠升主動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓和腹主動(dòng)脈處進(jìn)行主動(dòng)
6、脈縮窄手術(shù)，建立壓力超負(fù)荷疾病的動(dòng)物模型。該法具有成模時(shí)間短、操作方便、重復(fù)性好、價(jià)格較低等優(yōu)點(diǎn)，已成為最常用的一種造模方法，但大鼠術(shù)后早期死亡率較高（約20％～30％），據(jù)認(rèn)為與急性心功能不全有關(guān)[4]。1.1.1主動(dòng)脈弓縮窄法（TAC）致CHTAC是采用微創(chuàng)方法，在小鼠無名動(dòng)脈和左頸總動(dòng)脈之間結(jié)扎主動(dòng)脈弓，通過構(gòu)建不同程度的主動(dòng)脈弓縮窄，造成中度或重度左心室流出通路機(jī)械梗阻，4周后可形成較明顯的左心室CH。采用該法構(gòu)建不同程度的主動(dòng)脈縮窄模型，具有重復(fù)性好、效果確切、術(shù)后小鼠存活率高等特點(diǎn)，是一種值得推薦的方法[
7、5]。1.1.2升主動(dòng)脈縮窄法致CH該法系將SD大鼠麻醉后，行氣管插管，并用呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸[6]。具體做法是：取大鼠左胸前外切口，于第2～3肋間無菌操作下開胸，用開胸器撐開切口，暴露升主動(dòng)脈，將主動(dòng)脈結(jié)扎于8號(hào)針頭上，隨后將針頭退出即可。造模10周后超聲心動(dòng)圖檢測顯示，大鼠左心室呈典型的向心性肥厚病理改變。該法逐漸增加的后負(fù)荷與臨床心力衰竭的演變過程更為接近，因此適于CH-心力衰竭轉(zhuǎn)變機(jī)制的研究，可為藥物干預(yù)逆轉(zhuǎn)CH、心力衰竭及基因治療提供理想的研究對(duì)象。1.1.3腹主動(dòng)脈縮窄法致CH國外學(xué)者[7-8]采用SD大
8、鼠，在略高于右腎動(dòng)脈處進(jìn)行腹主動(dòng)脈暴露及分離，并結(jié)扎在8號(hào)針頭上，結(jié)扎后退出針頭。術(shù)后飼養(yǎng)，經(jīng)過超聲心動(dòng)圖檢測，發(fā)現(xiàn)在第4周末舒張期室壁厚度明顯增加，表明造模成功。國內(nèi)學(xué)者對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈狹窄高血壓CH模型進(jìn)行了優(yōu)化，對(duì)雄性Wistar大鼠腹腔麻醉后，在腹左側(cè)左肋弓下緣0.5cm、脊柱前0.5cm處行1.5～2.0cm縱切口，結(jié)扎在8號(hào)針頭上，結(jié)
