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1、普通肝素和低分子量肝素UFH&LMWHAntihemostaticEffectsofHeparin作用環(huán)節(jié)效果結(jié)合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、抗凝的主要機(jī)理。肝素分子內(nèi)的戊糖殘基提Ⅸa、Ⅻa失活供結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)際上功能成分僅占三分之一結(jié)合肝素輔因子Ⅱ，使Ⅱa失活輔助抗凝作用，需要高濃度的肝素與血小板結(jié)合抑制血小板的生理功能，導(dǎo)致肝素的副作用——出血。分子量越大，與血小板結(jié)合能力越強(qiáng)，出血的危險(xiǎn)性越高肝素的作用環(huán)節(jié)ⅪaⅨaⅡaⅫaⅩaATⅢ/HeparinFibrinogenFribrinⅧⅧaⅤⅤa肝素通過抑制Ⅻ
2、a、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa發(fā)揮抗凝作用。但Ⅹa和Ⅱa對ATⅢ/Heparin的作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。肝素的抗凝機(jī)理+沒有肝素存在時(shí)，ATⅢ的功能位點(diǎn)沒有充分暴露，其結(jié)合凝血因子的過程很緩慢。肝素通過高親合力的戊糖基，結(jié)合ATⅢ分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸殘基，后者的四級構(gòu)象發(fā)生改變，ATⅢ暴露功能位點(diǎn)，與凝血因子共價(jià)結(jié)合，抑制過程顯著加速。ATⅢ與凝血因子共價(jià)結(jié)合后，肝素分子即脫離ATⅢ-凝血因子復(fù)合物，并可循環(huán)利用。ATⅢATⅢATⅢ凝血因子凝血因子凝血因子HeparinHeparin555Hepari
3、nATⅢⅡa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa這一段氨基戊糖殘基，是肝素與ATⅢ結(jié)合的唯一功能位點(diǎn)。人工合成的這一功能片段已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的條件不同ATⅢATⅢ513513ⅡaⅩa為了抑制Ⅱa，不僅需要肝素分子結(jié)構(gòu)中的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，還需要長度至少為13碳糖同時(shí)與Ⅱa結(jié)合。因此，肝素的糖基側(cè)鏈至少為18碳時(shí)才能充分結(jié)合并抑制Ⅱa。抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，不需要同時(shí)與Ⅹa結(jié)合。所以，即使是小分子肝素也能抑制Ⅹa。UFH&LMWH的分子量分布LMWHUFH2000500010000
4、1500020000250003000035000分子量（道爾頓）UFH的平均分子量為15000d（3000-30000d）。LMWH的平均分子量為4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只有UFH的三分之一。而分子量的顯著差別是導(dǎo)致二者在藥代動(dòng)力學(xué)、療效的穩(wěn)定性、副作用等多方面差異的最主要原因。大部分LMWH的糖基側(cè)鏈都不到18個(gè)碳。所以，與UFH不同的是，LMWH不能結(jié)合Ⅱa。LMWH仍具有與ATⅢ結(jié)合的功能位點(diǎn)，所以，UFH和LWMH結(jié)合Ⅹa的能力沒有差別。UFH：antiⅩa/an
5、tiⅡa=1LMWH：antiⅩa/antiⅡa=2～4LMWH衡量LMWH品質(zhì)的指標(biāo)：AntiⅩa/AntiⅡaAnti-XaAnti-IIa比率(IU/mg干質(zhì))(IU/mg干質(zhì))Enoxaparin依諾肝素(克賽)102.824.94.1Nadroparin那屈肝素(速碧林)103.629.93.5UFH普通肝素1931931.0UFH的藥代動(dòng)力學(xué)UFH靜脈給藥時(shí)，只有藥量的三分之一有機(jī)會(huì)和ATⅢ結(jié)合。其余部分則與血管內(nèi)皮細(xì)胞、其他血漿蛋白結(jié)合，或被巨噬細(xì)胞吞噬。所以，UFH在不同患者體內(nèi)的代謝情況相差懸
6、殊，難以預(yù)測。UFH的排泄與劑量不成比例，因此給藥劑量不同，T1/2不恒定，難以掌握。UFH的用藥原則：靜脈持續(xù)點(diǎn)滴，首劑給予負(fù)荷量，快速達(dá)到預(yù)期APTT。UFH的給藥原則APTT-GUIDEDAPTT初始劑量及調(diào)整劑量下次APTT測定的間隔時(shí)間治療前測量基礎(chǔ)APTT初始劑量：80IU/kg靜注，18IU/kgh靜滴4-6hAPTT＜35s（＜1.2Nor）80IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量4IU/kgh6hAPTT35-45s（1.2-1.5Nor）40IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量2IU/kgh6hAPTT
7、46-70s（1.5-2.3Nor）無需調(diào)整劑量6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor）減少靜脈滴注劑量2IU/kgh6hAPTT＞90s（3.0Nor）停藥1h,然后減少劑量3IU/kgh后恢復(fù)靜滴6hLWMH與血漿蛋白和細(xì)胞結(jié)合減少的臨床意義結(jié)合的靶蛋白/細(xì)胞結(jié)果臨床意義凝血酶（Ⅱa）主要抑制Ⅹa?？耿騛/抗Ⅹa降低不影響APTT血漿蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞抗凝效果更易預(yù)測生物利用度高，不必監(jiān)測抗凝效果巨噬細(xì)胞腎臟機(jī)制排泄、劑量依賴排泄機(jī)制T1/2延長。QD皮下給藥也有效血小板肝素誘導(dǎo)的血小板抗體產(chǎn)生減少血小
8、板減少癥發(fā)生率顯著降低成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞激活減少骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低LMWH的用藥原則WEIGHT-ADJUSTED100IUanti-Ⅹa/kg低分子肝素鈣（速碧林）：95IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素鈉（克賽）：100IUanti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc————0.01ml/kg例：DVT/PE患者，體重75kg：0.75mlLMWH使用LMWH
