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《叔丁基亞磺酰胺在手性胺類藥物合成中的應用.ppt》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、叔丁基亞磺酰胺在手性胺類 藥物合成中的應用匯報人:郭金榮手性胺類藥物都含有手性胺官能團，其合成方法主要分為傳統(tǒng)的外消旋體拆分和不對稱合成2種。不對稱合成主要包括2類方法：①以Mitsunobu反應為代表的SN2反應。該法在藥物合成中應用廣泛，但該類反應會產(chǎn)生大量的三苯氧膦，且有時構型反轉(zhuǎn)不完全導致產(chǎn)物的光學純度不高；②亞胺的不對稱還原。依據(jù)氫的來源不同又可分為2種方法：一種是在金屬催化劑和手性配體催化下加氫還原，但手性配體及催化劑均較昂貴，限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的大規(guī)模應用；另一種是手性輔劑誘導，即醛(酮)先與
2、適當?shù)氖中暂o劑縮合形成亞胺，再經(jīng)原，最后脫除手性輔劑的輔助部分。輔劑誘導合成手性胺類藥物，應用最廣的是甲基芐胺。1997年，Ellman課題組通過固相合成首次得到了物理、化學和光學性質(zhì)均穩(wěn)定的光學純叔丁基亞磺酰胺，其作為合成手性胺的新型輔劑引起了研究人員的廣泛關注(圖1)。叔丁基亞磺酰胺作為手性輔劑，主要有以下優(yōu)點：(1)易于與各類醛或酮形成亞胺；(2)由于叔丁基亞磺?；幕罨饔?，生成的亞胺親電性更強，更易于與親核試劑反應或被金屬硼試劑還原，誘導出高的非對映選擇性；(3)在加成產(chǎn)物中，叔丁基亞磺?；彩且粋€很
3、好的保護基團，能夠耐受反應中的強堿、過渡金屬等；(4)酸性條件下，叔丁基亞磺酰基容易脫去，所得鹽酸鹽可用醚類溶劑純化，收率幾乎定量(圖2)。叔丁基亞磺酰胺在手性胺類藥物制備中的應用情況卡巴拉汀(rivastigmine，1)，化學名為(S)-N-甲基-N-乙基-3-[(1-二甲胺基)乙基]氨基甲酸苯酯，是諾華公司研發(fā)的一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床用于治療老年癡呆癥。一、卡巴拉汀的合成山西師范大學李偉東于2015年發(fā)表的碩士論文“氨甲酰基硅烷與α-羰基酯的加成反應和手性α-氨基酰胺的合成”中“2-(N-叔丁亞磺酰
4、基)亞胺基酰胺類化合物的合成”第60頁的機理——叔丁基亞磺酰胺進攻α-羰基酰胺的α位羰基生成中間體D，D中的氨基氫原子發(fā)生1,3-遷移生成中間體E，E加熱失水生成產(chǎn)物F?？ò屠〉暮铣尚靹?，文富華，陳衛(wèi)民*等人于2010年發(fā)表“膽堿酯酶抑制劑(S)-卡巴拉汀及其類似物的不對稱合成與活性研究”第5-6頁——形成手性“C＝N”后,再用CH3MgI加成得到.該方法之所以立體選擇性高是由于CH3MgI與亞胺形成了一個穩(wěn)定的六元環(huán)過渡態(tài),以CH3MgI與(S)-N-(3-甲氧基)苯亞甲基亞磺酰亞胺(3b)的加成機理為例見
5、圖2卡巴拉汀的合成叔丁基亞磺酰胺作為手性輔劑，主要有以下優(yōu)點：(1)易于與各類醛或酮形成亞胺；(2)由于叔丁基亞磺酰基的活化作用，生成的亞胺親電性更強，更易于與親核試劑反應或被金屬硼試劑還原，誘導出高的非對映選擇性；(3)在加成產(chǎn)物中，叔丁基亞磺?；彩且粋€很好的保護基團，能夠耐受反應中的強堿、過渡金屬等；(4)酸性條件下，叔丁基亞磺?；菀酌撊?，所得鹽酸鹽可用醚類溶劑純化，收率幾乎定量(圖2)?？ò屠〉暮铣删哂邢┐际交驖撛谙┐际浇Y構的化合物與醛（通常為甲醛）在酸催化下，與第一、第二胺反應，生成胺甲基化衍生物
6、的反應稱為Mannich（曼尼希）反應?？ò屠〉暮铣刹苘?，陳曉娟等人于2012年發(fā)表的“甲醚芳醛類化合物的脫甲基研究”第二頁中“三溴化硼脫甲基反應”中提到三溴化硼是常用的強脫甲基試劑，不論單甲氧基還是二甲氧基苯甲醛，都能脫去甲基，且實驗中以脫單甲氧基反應收率最高，幾乎能定量得到產(chǎn)物。最后一步為F-C酰氯酯化的過程。課題組論文馬鵬舉，2016.12發(fā)表在ACS上的論文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-Butanesulfinyl
7、Imidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidates叔丁基亞磺酰胺作為手性輔劑，主要有以下優(yōu)點：(1)易于與各類醛或酮形成亞胺；(2)由于叔丁基亞磺?；幕罨饔?，生成的亞胺親電性更強，更易于與親核試劑反應或被金屬硼試劑還原，誘導出高的非對映選擇性；(3)在加成產(chǎn)物中，叔丁基亞磺酰基也是一個很好的保護基團，能夠耐受反應中的強堿、過渡金屬等；(4)酸性條件下，叔丁基亞磺?；菀酌撊ィ名}酸鹽可用醚類溶劑純化，收率幾乎定量(圖2
8、)。課題組論文馬鵬舉，2016.12發(fā)表在ACS上的論文“DiastereoselectiveElectrophilicα-HydroxyaminationofN-tert-ButanesulfinylImidates”Scheme1.NucleophilicReactionsofN-tert-ButanesulfinylImidatesTable1.InitialAttemptsto
