普米可令舒在外科的應用

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布地奈德混懸液在胸外科圍手術期的應用價值中山大學附屬第三醫(yī)院胸心外科谷力加

1胸腔內(nèi)負壓消失生理無效腔和分流增加氣管粘膜糜爛肺膨脹不全氣管插管機械通氣麻醉藥高濃度氧減弱肺血管收縮反應抑制呼吸功能氣道粘膜機械性損傷導致呼吸屏障破壞全身麻醉對肺功能的影響麻醉時間>3小時，術后肺部并發(fā)癥明顯增加

2開胸手術對肺功能的影響應激反應開胸后，胸腔內(nèi)負壓消失術后疼痛術中牽拉咳嗽乏力、分泌物潴留細胞因子水平明顯升高擠壓和捻搓肺牽拉擴張作用消失肺泡萎陷肺不張和肺炎等并發(fā)癥ARDS肺水腫

3手術麻醉對肺功能的影響術后VC,FVC,FEV1的變化率上腹部手術對肺功能的影響中華麻醉學雜志1994，14（1）

4氣管內(nèi)麻對肺功能的影響更大上腹部手術對肺功能的影響中華麻醉學雜志1994，14（1）

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6圍手術期肺部并發(fā)癥發(fā)病率（胸部和上腹部手術）RespirMed.1996;90(1):25-33肺部并發(fā)癥肺炎占16%支氣管炎占15%肺栓塞占1%其它并發(fā)癥肺不張占1.7%支氣管痙攣占1%

7圍術期肺部并發(fā)癥的種類肺不張,肺水腫肺部感炎，支氣管炎呼吸衰竭甚至ARDSCOPD、哮喘加重支氣管痙攣肺栓塞death

8Chest1999;115;58S-63STheincidenceofPostoperativePulmonaryComplication1.thoracotomyandlungresectionisabout30%2.cardiacsurgicalprocedureisabout40%3.Esophagectomyisabout25-50%

9肺部并發(fā)癥的判定標準(1)發(fā)熱(體溫≥38℃持續(xù)超過24h)或血WBC≥11×109/L(2)有下列癥狀之一:呼吸急促(呼吸頻率≥25/min,持續(xù)超過24h),咳嗽伴痰量增多,顏色改變,排除心源性因素(3)有肺部特異性指標之一:新出現(xiàn)的肺部體征(羅音、呼吸音減弱或管樣呼吸音),低氧血癥(血氧飽和度≤92%,持續(xù)超過24h),排除心源性因素(4)有實驗室或X線證據(jù)之一:胸片新出現(xiàn)的浸潤、實變、不張影像或痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)致病菌。

10肺部并發(fā)癥的判定標準(1)、(2)、(3)同時出現(xiàn)(1)、(2)、(3)至少有一個出現(xiàn)合并(4)時即診斷為術后肺部并發(fā)癥。

11圍手術期肺部并發(fā)癥對預后的影響

12圍術期肺部并發(fā)癥對預后的影響AnnSurg.2011Aug;254(2):368-74.RuethNM總結3996例Ⅰ期非小細胞肺癌病人，將發(fā)生肺部并發(fā)癥和未發(fā)生的兩組回顧性對比分析結果顯示：總的肺部并發(fā)癥發(fā)生率36.6%5年生存率是70.9%和78.9%,(P<0.001)OS明顯差于未發(fā)生組(P<0.001)

13圍手術期肺部并發(fā)癥顯著延長患者住院時間JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50P<0.001

14圍手術期肺部并發(fā)癥顯著延長患者住院時間JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50術后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的頻率與住院天數(shù)的關系

15圍手術期肺部并發(fā)癥顯著增加患者死亡率97年MoossaAR,報道：美國Mayo醫(yī)院統(tǒng)計,大約25%的術后死亡和肺部并發(fā)癥有關

16圍手術期肺部并發(fā)癥顯著增加患者死亡率（1464例分析）JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50

17圍手術期肺部并發(fā)癥顯著增加患者死亡率JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50術后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥頻率與死亡率的關系

18預防圍手術期肺部并發(fā)癥發(fā)生的策略

19預防圍手術期肺并發(fā)癥的目標目標：維護肺功能，讓患者安全渡過圍手術階段，保護手術成果策略：術前評估有效干預為防止肺部并發(fā)癥的發(fā)生，圍手術期保護措施應從術前開始，并貫穿術中和術后。

20術前評估認真詢問病史注意點：咳嗽、咳痰、呼吸困難、吸煙史、疾病誘發(fā)和緩解因素、治療史詳細體格檢查體型與外貌、呼吸情況(呼吸頻率、呼吸模式)、有無桶狀胸、胸部聽診、肺部叩診、頸靜脈怒張，肝頸返流征(+)、心臟聽診術前肺功能評估手術風險、手術范圍評估

21術前準備戒煙術前至少應禁煙2周呼吸鍛煉進行呼吸鍛煉、自主深呼吸、咳嗽。營養(yǎng)支持糾正貧血、低蛋白血癥和水電解質(zhì)失衡其他綜合治療夾雜癥，積極創(chuàng)造條件手術

22術前準備呼吸道準備——清潔呼吸道廓清氣道：霧化吸入-糖皮質(zhì)激素（霧化三天）-祛痰藥：沐舒坦（靜推三天）-支氣管擴張劑（霧化三天）體位引流胸背部拍擊體液平衡：輸液、利尿

23控制感染急性上呼吸道感染者應在治療好轉后施行手術大量痰液者應于痰液減少后2周再行手術慢性呼吸道疾病者，為防治肺部感染，術前3天應用沐舒坦,聯(lián)合抗生素使用,合理應用抗生素治療是關鍵：痰培養(yǎng)加藥敏試驗

24術中管理縮短麻醉和手術時間手術操作微創(chuàng)化保證氣道通暢并維持足夠的通氣量維護循環(huán)穩(wěn)定規(guī)范術中輸液其他：處理骨折應輕柔，以免脂肪栓塞

25術后處理保持呼吸道通暢有效鎮(zhèn)痛合理應用有效抗生素（必要時加做深部氣道痰培養(yǎng)和藥敏試驗）及時發(fā)現(xiàn)和處理外科相關并發(fā)癥：張力性氣胸等其他：術后COPD鼻導管吸氧流量＜3L/min維持液體出入量平衡采取減輕腹脹的措施、及時拔除胃管

26術后處理：保持呼吸道通暢盡早開始霧化吸入支氣管擴張劑：利于痰液排出，解除水腫和支氣管痙攣，盡量保持氣道的通暢方案：選用支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素及祛痰藥物糖皮質(zhì)激素（普米克令舒）祛痰藥（沐舒坦）β2受體激動劑激勵式肺量測定法預防粘液栓、防止術后肺不張主要手段鼓勵主動咳嗽、拍擊胸壁，體位引流國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊2003;23(2):76-8.

27布地奈德在胸外科圍手術期的應用

28糖皮質(zhì)激素結構細胞。。。。。炎癥細胞嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞樹突狀細胞上皮細胞內(nèi)皮細胞氣道平滑肌腺體?細胞因子介質(zhì)?滲漏??２受體?腺體分泌?數(shù)量（凋亡）?細胞因子?數(shù)量?細胞因子?數(shù)量糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機制

29(CHEST2006;130:1301–1311)FIGURE1.Effectof880μgofCorticosteroidsonairwaymucosalbloodflow(Qaw)in10subjectswithoutasthmaand10subjectswithasthmaovera90-minobservationperiod.Dataaremeanvalues?SE.BSL=baseline;mcL=microliters.Re-printedbypermissionfromKumaretal.163035404550556065BSL306090NormalAsthmatic*P=.01vs.BSL**P=.01vs.BSLQaw(mcL-min-1mL-1)****ICS對氣道粘膜血流量的影響

30糖皮質(zhì)激素霧化吸入細胞粘附因子血管內(nèi)皮細胞裂隙減少炎癥區(qū)域血管減少收縮微血管局部炎癥反應減少炎癥細胞滾動?滲出減少?

3132目前認為GCs的作用存在二種機制地塞米松——經(jīng)典機制胞內(nèi)受體(intracellularglucocorticoidreceptor,iGR)－需要數(shù)日或周起效,可持續(xù)控制氣道炎癥.布地奈德——非經(jīng)典機制膜受體(membraneglucocorticoidreceptor,mGR)介導的特異性作用－快速起效,可在幾分鐘內(nèi)控制急性喘息、咳嗽和呼吸困難等癥狀.

32既往的霧化藥物及缺點地塞米松+慶大霉素+α-糜蛋白酶

33地塞米松是全身性激素，需在肝內(nèi)轉化，起效慢，而氣道上皮細胞中含豐富的11β羥基類固醇脫氫酶，使地塞米松迅速失活.地塞米松水溶性高，脂溶性小,霧化吸入氣道后在氣道局部滯留時間短，肺組織攝取極少.地塞米松也可被超聲波或加熱破壞，結構發(fā)生改變，失去藥理作用.地塞米松故局部吸入不起作用地塞米松

341.霧化吸入慶大霉素氣道上皮藥物濃度過低，不能抗感染.2.細菌長期處于亞抑菌狀態(tài)，產(chǎn)生耐藥.3.刺激氣道上皮炎癥反應.慶大霉素慶大霉素

351.α-糜蛋白酶沒有霧化劑型.2.該藥對視網(wǎng)膜毒性較強,霧化時容易接觸眼睛造成損傷.3.該藥遇血液迅速失活,不能用于咽部、肺部手術患者.4.有報道該藥對肺組織有損傷.5.對支氣管造成鱗狀上皮化α-糜蛋白酶

36普米克?令舒?小檔案化學名：吸入用布地奈德混懸液1990年首次在歐洲上市1999年在中國上市，是目前唯一經(jīng)SFDA批準可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素安全性好，美國FDA批準的為孕期B類用藥5歲以下兒童唯一可用的霧化吸入型糖皮質(zhì)激素全球BUD治療時間10.141億治療日(到2007年6月30日)

37普米克令舒藥理作用糖皮質(zhì)激素控制氣道高反應性減少參加炎癥的細胞個數(shù)降低平滑肌對組胺的反應抑制膽堿能受體活性干擾和阻斷炎癥細胞的浸潤抑制炎癥介質(zhì)的生成與釋放

38非經(jīng)典途徑是糖皮質(zhì)激素快速改善癥狀的機理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93

39高劑量激素才可能啟動非經(jīng)典途徑，快速起效劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進展.國外醫(yī)學兒科學分冊.2004；31（4）：221-223ButtgereitFetal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis2002;61;718-722ButtgereitFetal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids2002;67:529-534

40普米克令舒局部抗炎強度是地塞米松的1000倍藥物水溶性相對親脂性GSC受體親和力皮膚變(mg/ml)[logK’(0)]大鼠人肺白作用周身用氫化可的松2902.8<10.13強的松龍2002.4<1<0.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的強度為1*卞如濂<<呼吸藥理學新論>>2004年五月版糖皮質(zhì)激素特性比較

41布地奈德是唯一FDA批準的霧化吸入糖皮質(zhì)激素11.SzeflerSJ,etal.Safetyprofileofbudesonideinhalationsuspensioninthepediatricpopulation:worldwideexperience.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93:83–90.2.楊媛華，中國醫(yī)學論壇報.2009FDA批準可用于霧化吸入的糖皮質(zhì)激素布地奈德二丙酸倍氯米松地塞米松曲安奈德X√XX糖皮質(zhì)激素的注射劑型如地塞米松、氫化可的松等經(jīng)呼吸道局部霧化吸入時，產(chǎn)生的霧化顆粒較大，達不到3~5μm的有效顆粒，因而藥物只能沉積在大氣道。由于其結構中無親脂性基團，因而與糖皮質(zhì)激素受體的親和力較低，局部抗炎作用弱。其水溶性較大，與氣道黏膜組織結合較少，肺內(nèi)沉積率低，很難產(chǎn)生療效2。

42大劑量短期使用普米克?令舒?對血漿皮質(zhì)醇濃度無顯著量效影響WilsonAM,etal.SystemicBioactivityprofilesoforalprednisoloneandnebulizedbudesonideinadultasthmatics.Chest.1998;114:1022-7.普米克令舒用法用量詳見說明書研究結果顯示：強的松龍具有顯著的劑量依賴性血漿皮質(zhì)醇抑制作用（P<0.0001),而霧化普米克?令舒?即使4mg/天時未產(chǎn)生血漿皮質(zhì)醇抑制作用，耐受性良好。(入選患者平均年齡34.7歲)

43布地奈德圍手術期的應用方法：Behr和Phillips報道在手術前應用布地奈德２周以上機制和結論：通過抑制ＩＬ６、ＩＬ８、ＴＮＦ-α、白三烯β４等炎癥介質(zhì)的釋放，抑制中性粒細胞趨化和吸附等作用，可有效改善術前肺功能。檢測指標：１秒用力呼氣量是判斷激素治療后肺功能改善更加靈敏的指標

44布地奈德圍手術期的應用張海燕報道：對照組拔管前給予地塞米松注射液靜脈注射1次，劑量1-5mg，觀察組拔管前氣道痙攣發(fā)30min給予普米克令舒霧化吸入，拔管后即刻吸入1次，然后30min吸入1次，共3次計量0.5-5mg/次，觀察指標氣道痙攣發(fā)生率；喉頭水腫發(fā)生率；氣道痙攣消失時間；喉頭水腫消失時間結果：P﹥0.05差異無統(tǒng)計學意義結論：普米克令舒霧化吸入可代替靜脈用地塞米松防治氣管插管后的氣道炎癥中國醫(yī)學創(chuàng)新2012年1月第9卷1期

45布地奈德圍手術期的應用廖培嬌報道：兩組病人術后體溫血液細胞計數(shù)變化無顯著差異方法：60例病人隨機分為對照組（噴喉方霧化吸入）實驗組采用布地奈德進行霧化吸入檢測指標：術后痰液中IL8、TNF-a水平結果：1、第4天實驗組均降至術前水平，而對照組未明顯下降2、同時間點比較實驗組較對照組水平低.實驗組在痰液量、咳嗽、咳痰癥狀改善方面優(yōu)于對照組。結論：采用布地奈德霧化吸入在改善上腹部術后病人術后咳嗽咳痰癥狀減輕術后氣道炎癥反應方面具有顯著療效建議臨床推廣應用

46布地奈德圍手術期的應用胡歡喜報道觀察組給予普米克令舒+沐舒坦，對照組給予沐舒坦。觀察指標術后出現(xiàn)咽喉痛、喉水腫、聲嘶和癥狀緩解時間結果:觀察組并發(fā)癥癥狀緩解時間明顯短于對照組（P﹥0.05）

47布地奈德圍手術期的應用德國專家B?lükbasS前瞻性對比研究46例需要手術的合并COPD肺癌病人術前應用布地奈德后對肺功能改善情況方法：手術前1周第一組：噻托溴銨+福莫特羅+布地奈德(GR1)第二組：噻托溴銨+福莫特羅(GR2)均衡檢驗：年齡、身高、體重、吸煙史和COPD分期（P﹥0.05）研究結果顯示：1、GR1(n=24)vsGR2(n=22).FEV1(2.0Lvs1.7Lp=0.031)、增加FEV1(0.31Lvs0.10Lp=0.02)2、GR1(n=24)vsGR2(n=22).手術后肺部并發(fā)癥(11.1%vs42.9%,p=0.04)EurJCardiothoracSurg.2011Jun;39(6):995-1000.2010Oct22.

48布地奈德圍手術期的應用中南大學石志輝碩士論文觀察霧化吸入布地奈德的療效比較方法：對照組可必特2.5ml+生理鹽水2ml，觀察1組予可必特2.5ml+布地奈德1mg觀察2組予可必特2.5m+布地奈德2mg均為1次/6h霧化吸入，但不全身使用糖皮質(zhì)激素。分別于治療第5d和第10d進行療效評價結果：1、觀察2組癥狀體征改善有效率(92.6%)、對照組(69.2%，P<0.01)、觀察1組(82.5%，P<0.05)。2、治療第5d，對照組、觀察1組、觀察2組FEV1分別增加10.0%、15.8%和23.7%，3、治療第10d分別增加22.8%、29.4%和32.9%，4、觀察2組患者的動脈血氧飽和度(SpO2)在治療48h即較治療前明顯增加，而觀察1組及對照組SpO2在治療72h后才有明顯增加。結論：布地奈德8mg/d組較布地奈德4m/d組患者的癥狀及肺功能改善更快更好。霧化吸入布地奈德8mg/d，連續(xù)10天，用藥安全,無嚴重臨床藥物副作用。

49普米克?令舒?霧化吸入護理的注意事項吸藥后溫水漱口(洗臉)避免藥物進入眼睛吸藥前不能抹油性面膏霧化時產(chǎn)生的口水需吐掉

50謝謝!