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1、白芍總苷的藥理作用及其毒性研究進展【關鍵詞】白芍總苷藥理作用毒性 白芍為毛茛科植物芍藥(PaeonialactifloraPall.)的干燥根，白芍總苷(totalglucosidesofpaeony，TGP)為白芍中提取的有效成分，主要含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷等單萜苷類化合物。白芍總苷的藥理及臨床研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷具有止痛、抗炎、保肝，以及多途徑抑制自身免疫反應等多種藥理作用，對類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病有確切療效?，F(xiàn)對其藥理作用和毒性綜述如下?！ ?藥理作用研究 1.1鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用
2、 鎮(zhèn)痛作用，高崇凱等［1］用TGP粉針劑100～300ｍｇ/(kg·d)靜脈滴注可顯著減少醋酸引起的小鼠扭體次數(shù)，揭示該藥具有鎮(zhèn)痛作用。王永祥等［2］利用大鼠熱板反應和扭體反應檢測TGP對痛覺的影響，發(fā)現(xiàn)TGP在一定范圍內(nèi)呈劑量依賴性抑制小鼠扭體和嘶叫，且該作用不能被納洛酮阻斷，提示其鎮(zhèn)痛作用可能與嗎啡受體無關。而TGP對白細胞介素-2的抑制作用，可能參與其鎮(zhèn)痛機制。KobayashiM等［3］通過動物實驗證實，白芍有抗膽堿能作用，因而具有止痛功效。國內(nèi)動物實驗研究證實TGP具有抗驚厥作用。張艷等［4］采用最大電休克發(fā)作法、士的寧驚厥法
3、和戊血氮最小閾發(fā)作法，觀察TGP對動物驚厥的影響。實驗結果表明，TGP呈劑量依賴性對抗小鼠的最大電休克發(fā)作，TGP［60～100mg/(kg·d)，ig］能對抗士的寧引起的小鼠和大鼠的驚厥。TGP［40～80mg/(kg·d)，ig］對小鼠的戊血氮最小閾發(fā)作無影響。TGP［40～80mg/(kg·d)，ig］對小鼠最大電休克發(fā)作的作用高峰時間在0.5～1.5h之間。 1.2抗炎作用 TGP粉針劑50～150mg/(kg·d)靜脈滴注可明顯抑制角叉菜膠引起的大鼠足腫脹和大鼠棉球肉芽腫的形成，并對佐劑性關節(jié)炎有明顯的預防和治療作用；100
4、～300mg/(kg·d)靜脈滴注可顯著抑制小鼠耳二甲苯所致的炎癥，揭示該藥對急性、慢性和免疫性炎癥均有抑制作用［5］。進一步發(fā)現(xiàn)，松果腺切除大鼠角叉菜膠致炎前5d，每日給予TGP50mg/kg可以顯著抑制松果腺切除引起的大鼠足爪的過度腫脹，且與褪黑素有協(xié)調(diào)作用，其作用機制可能與TGP抑制炎癥局部致炎因子，如前列腺素E2白三烯B4的合成有關。周強等［6］綜述說明TGP對白三烯B4前列腺素E2和一氧化氮的抑制作用可能參與TGP的抗炎機制。近期，魏偉等人對TGP對膠原性關節(jié)炎大鼠滑膜細胞的作用及機制進行了系列研究［7-8］，結果發(fā)現(xiàn)，TGP能
5、有效改善膠原性關節(jié)炎大鼠滑膜細胞超微結構的變化，并抑制其過度增殖反應和產(chǎn)生白細胞介素-1、干擾素和前列腺素E2的水平。表明TGP對膠原性關節(jié)炎大鼠功能亢進的滑膜細胞具有明顯的抑制作用，其作用機制可能與其抑制滑膜細胞的過度增殖和分泌能力有關。通過檢測滑膜組織Bcl-2、Bax蛋白的表達，該項研究還發(fā)現(xiàn)，Bcl-2、Bax參與膠原性關節(jié)炎的發(fā)病過程，TGP可下調(diào)滑膜組織中Bcl-2表達、上調(diào)Bax表達及降低Bcl-2/Bax的比值，這可能也是其治療膠原性關節(jié)炎的機制之一?！ ?.3在免疫反應中的作用 TGP的免疫調(diào)節(jié)作用得到廣泛證實，TGP
6、還有調(diào)節(jié)細胞因子，如腫瘤壞死因子、白介素等的作用。近年對TGP的藥理學研究發(fā)現(xiàn)，它對自身免疫過程中的多個環(huán)節(jié)都存在調(diào)節(jié)作用，這可能與它的多種有效成分分別起著不同的藥理作用有關。 1.3.1在T細胞免疫中的作用 免疫的小鼠，腹腔注射環(huán)磷酰胺，殺傷T細胞，然后給TGP，腹腔注射5mg/kg連續(xù)8d，發(fā)現(xiàn)可顯著促進抑制性Th2細胞的增生，這可能是TGP抑制自身免疫反應的途徑之一。同時還發(fā)現(xiàn)TGP對小鼠細胞免疫功能的調(diào)節(jié)具有濃度依賴特性，在低濃度(0.05～0.4mg/L)促進細胞免疫功能，高濃度(0.4～1.6mg/L)時則呈抑制作用，這可
7、能是由于某一藥物成分濃度達到一定閾值，啟動另外的調(diào)節(jié)通路，其確切的作用機制尚不完全清楚?！ ?.3.2對B細胞的調(diào)節(jié)作用 在類風濕關節(jié)炎及實驗性關節(jié)炎(如佐劑性關節(jié)炎、膠原性關節(jié)炎)的發(fā)病機制中，自身抗體與病情的嚴重程度和預后有密切關系［12］，因此抑制B細胞的分化增殖和自身抗體生成應該也是治療策略之一。王斌等［13］觀察了TGP對佐劑性關節(jié)炎大鼠脾淋巴細胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)中加入TGP，在0.4～1.6mg/L濃度范圍內(nèi)，可顯著抑制脾B淋巴細胞的增殖。在李俊等［14］研究中，用脂多糖誘導小鼠B細胞增生，加入單核巨噬細胞和不同濃度
8、的TGP(0.0016～5mg/L)，當TGP濃度上升至0.04mg/L時，細胞生長曲線呈下降趨勢提示TGP對B細胞的生長有逆向調(diào)節(jié)作用?！ ?.3.3對細胞因子的影響 王斌等［15］的研究
