慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進(jìn)展

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1、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病。2001年COPD全球倡議(GOLD)將COPD定義為一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD患病人數(shù)多，病死率高。它是全球第4位死亡原因。全世界每年有274萬(wàn)人死于COPD，每年受其困擾的人多達(dá)6億。據(jù)世界銀行和世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，2020年COPD在疾病造成的負(fù)擔(dān)中將達(dá)到第5位，并成為第3大死亡原因。因此防治任務(wù)很重。到目前為止，其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，本文就其炎癥反應(yīng)作一綜述。COPD患者氣道中存

2、在大量炎性細(xì)胞，其釋放細(xì)胞因子繼發(fā)引起炎性細(xì)胞的趨化、黏附、移行，聚居于氣道，相互作用使氣道炎癥呈持續(xù)存在。從而導(dǎo)致肺組織損傷，促使肺氣腫的逐漸發(fā)展，肺功能逐步減退?！　?參與COPD炎癥反應(yīng)的物質(zhì)1．1炎癥細(xì)胞參與COPD發(fā)病過(guò)程的主要炎癥細(xì)胞為巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞。COPD患者的誘導(dǎo)痰和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬細(xì)胞(AMC)和中性粒細(xì)胞(NEU)顯著增加，病理組織學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，COPD的主要炎癥病變?cè)诩?xì)支氣管和肺實(shí)質(zhì)，在氣道壁和肺實(shí)質(zhì)中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)目增加，CD8+T淋巴細(xì)胞也增加［1］，氣流阻塞的程度與這些細(xì)胞的數(shù)量增加有密切關(guān)

3、系，肺泡壁上巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的數(shù)目與肺實(shí)質(zhì)破壞的程度呈正相關(guān)。隨著病情的加重和肺功能的減退，整個(gè)氣道所有炎癥細(xì)胞數(shù)量增加［2］。1．2細(xì)胞因子細(xì)胞因子包括白介素類(lèi)、集落刺激因子類(lèi)(CSFs)、腫瘤壞死因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞黏附分子和生長(zhǎng)因子等?！∨cCOPD發(fā)病有關(guān)的主要細(xì)胞因子是：白介素6（IL-6）、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。主要化學(xué)趨化因子白三烯B4(LTB4)、細(xì)胞黏附分子中的細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)和E選擇素。研究表明COPD患者的痰液、肺泡灌洗液中LTB4，IL-6，8水平較正常人群明顯升高［3，4］，COPD急性加重期患者呼出氣中LT

4、B4升高［5］。DiStefano等研究顯示，COPD患者支氣管黏膜血管上E選擇素表達(dá)增加，基底上皮細(xì)胞上細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)表達(dá)亦增加，提示這兩種黏附分子涉及COPD患者氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集并反映氣道內(nèi)可能存在著進(jìn)行性的炎癥反應(yīng)。Vignola等通過(guò)支氣管刷檢觀察到慢性支氣管炎患者支氣管上皮細(xì)胞上ICAM-1表達(dá)明顯增加，且與FEV1％顯著相關(guān)。Riise等發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中循環(huán)性ICAM-1、E選擇素水平升高水平與FEV1％值顯著負(fù)相關(guān)。表明黏附分子參與了COPD氣道阻塞發(fā)展過(guò)程?！　?COPD患者炎性細(xì)胞，細(xì)胞因子增多的原因2．１吸煙吸煙是COPD最重要的病因。有

5、研究表明，吸煙者肺泡內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增多。香煙煙霧中含有過(guò)氧化物成分，其通過(guò)激活炎癥細(xì)胞的核因子-κB(NF-κB)［6］增加IL-8mRNA的表達(dá)，引起氣道中IL-8的增高。2．2細(xì)菌感染細(xì)菌感染是慢性阻塞性肺疾病發(fā)生、發(fā)展、惡化的重要因素。細(xì)菌自身成分及其代謝產(chǎn)物均能誘導(dǎo)炎性細(xì)胞活化，炎癥介質(zhì)的表達(dá)。-1)和IL-8的表達(dá)均上調(diào)，導(dǎo)致COPD病情惡化。2．4大氣污染大氣污染是COPD近幾年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)的原因之一。空氣中的有機(jī)無(wú)機(jī)顆粒，化學(xué)污染物(如多環(huán)芳香)、臭氧等都能誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞活化炎癥介質(zhì)表達(dá)，加重COPD病情［9］。2．5低氧血癥病情嚴(yán)重或急性加重期肺氣腫患者出現(xiàn)動(dòng)

6、脈氧分壓下降時(shí)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌IL-8、IL-6、TNF-α增多。2．6其他力學(xué)因素。各種原因?qū)е職獾肋^(guò)度擴(kuò)張，如機(jī)械通氣、肺氣腫等可誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8［10］。3炎癥物質(zhì)在COPD發(fā)生機(jī)制中的作用3．1巨噬細(xì)胞在細(xì)菌產(chǎn)物、香煙煙霧有害成分如甲醛、NO2及其他一些氧化產(chǎn)物刺激下，巨噬細(xì)胞向肺組織遷移并釋放TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等［11，12］，這些細(xì)胞因子一方面可趨化中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等向肺組織遷移，另一方面也使這些遷移到肺組織的細(xì)胞活性增高，分泌包括上述細(xì)胞因子在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子，進(jìn)一步趨化巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞

7、等炎性細(xì)胞，這就形成了炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子之間的惡性循環(huán)，共同參與肺組織損傷。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的基質(zhì)金屬酶類(lèi)(MMPs)均含有Zn2+的催化基團(tuán)，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特性可分為6大類(lèi)，其中第2類(lèi)中明膠酶(MMP-2、MMP-9)以及間質(zhì)溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-12)為破壞細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白溶解酶。MMPs的主要功能為降解組織連接蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)、彈性蛋白及纖連蛋白等。越來(lái)越多的試驗(yàn)表明巨噬細(xì)胞中的MMPs參與了COPD肺組織慢性炎癥反應(yīng)及小