中性粒細(xì)胞蛋白酶與心肺轉(zhuǎn)流肺損傷

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1、中性粒細(xì)胞蛋白酶與心肺轉(zhuǎn)流肺損傷王壽勇張?jiān)姾Ｒι旋埼錆h協(xié)和醫(yī)院麻醉科430022[摘要]心肺轉(zhuǎn)流肺損傷一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。心肺轉(zhuǎn)流過程中，中性粒細(xì)胞在肺部積聚、激活并釋放出中性粒細(xì)胞蛋白酶，參與肺損傷的發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。采用非特異性或特異性的措施抑制中性粒細(xì)胞蛋白酶活性，以期預(yù)防或減輕心肺轉(zhuǎn)流肺損傷，可能是今后一段時(shí)間值得關(guān)注的新方向。[關(guān)鍵詞]急性肺損傷；心肺轉(zhuǎn)流術(shù)；彈性蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶類在心肺轉(zhuǎn)流（CPB）過程中，病人常不可避免的伴隨一系列補(bǔ)體、凝血、纖溶、激肽系統(tǒng)的激活而發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。SIRS早期對(duì)機(jī)體影響較輕，多表現(xiàn)為肺功能下降

2、或急性肺損傷（ALI），若在ALI的基礎(chǔ)上未能及時(shí)逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展或病人合并感染、缺氧、低血壓等情況時(shí)，就可能發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、多臟器功能不全綜合征（MODS）甚至死亡[1，2]。近幾年的研究結(jié)果顯示，CPB過程中中性粒細(xì)胞在肺部的積聚、隔離、激活是CPB中ALI發(fā)生發(fā)展的主要原因。中性粒細(xì)胞激活后可產(chǎn)生大量的生物活性物質(zhì)（細(xì)胞因子、氧自由基、蛋白酶），促進(jìn)炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展并直接造成組織損傷。其中，中性粒細(xì)胞蛋白酶在肺損傷過程中起著關(guān)鍵性的作用[3，4]。1中性粒細(xì)胞蛋白酶盡管有不少證據(jù)表明氧自由基在ALI發(fā)生中有著重要的作用[5，6]，但是另一些研究者卻給予中

3、性粒細(xì)胞蛋白酶更多的關(guān)注。他們認(rèn)為：這些蛋白酶激活后可以通過水解其特異性底物而直接導(dǎo)致組織損傷，因而在ALI的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用，并有可能是SIRS情況下各種原因（包括氧自由基）導(dǎo)致組織損傷的共同通路[3，4，7]。與ALI發(fā)生有關(guān)的蛋白酶主要有彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）。1.1彈性蛋白酶中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）屬于絲氨酸蛋白酶類，生理情況下位于中性粒細(xì)胞嗜苯胺藍(lán)顆粒中，主要參與對(duì)G-桿菌的殺滅作用。同時(shí)，它也參與中性粒細(xì)胞的遷移、促進(jìn)炎癥因子如IL-2、IL-6、IL-8等6的表達(dá)而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，因此它對(duì)于

4、機(jī)體的防御功能是非常重要的。但是，炎癥情況下，激活的中性粒細(xì)胞釋放大量的彈性蛋白酶至細(xì)胞外，引起彈性蛋白、蛋白多糖和膠原降解而導(dǎo)致組織、細(xì)胞和血管基底膜損傷。1.2基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMPS）是一組鋅離子依賴性的蛋白水解酶家族，其主要功能是參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，對(duì)于生理情況下細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的維持、細(xì)胞凋亡和病理情況下炎癥反應(yīng)、腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移等有著至關(guān)重要的作用。迄今為止，該家族已發(fā)現(xiàn)了20多個(gè)成員，根據(jù)其功能的不同大致可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)水解酶、膜型MMPS等幾大類[8，9]。在正常情況下，MMPS表達(dá)量很少

5、，但是，活化的中性粒細(xì)胞可釋放大量的MMP-8和MMP-9。其中，MMP-9的主要底物IV型膠原是血管基底膜的主要成分。因此，在CPB伴隨的ALI的發(fā)生發(fā)展中，對(duì)MMP-9的研究值得受到重視。2中性粒細(xì)胞蛋白酶參與肺損傷的證據(jù)激活的中性粒細(xì)胞將大量的NE釋放到細(xì)胞外，活化的NE一方面可以促進(jìn)IL-2、IL-6、IL-8以及TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)來促進(jìn)炎癥反應(yīng)[10，11]。另一方面它還可以直接水解肺毛細(xì)血管內(nèi)膜的蛋白多糖并損傷內(nèi)皮細(xì)胞，從而破壞毛細(xì)血管屏障，導(dǎo)致血管通透性增高，血漿成分外滲，外滲的血漿成分和蛋白水解產(chǎn)物又可作為炎性趨化劑使更多中性粒細(xì)胞向肺部積聚[12]。在A

6、RDS模型上發(fā)現(xiàn)，血漿和肺泡灌洗液中NE的濃度和活性均顯著上升。更為有力的證據(jù)是在NE缺陷的小鼠模型，雖然LPS仍然能夠引起中性粒細(xì)胞在肺部的聚集，但其致肺損傷的作用卻大大減弱[13]。Martin等臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論是常溫還是中度低溫CPB過程中，病人血漿NE濃度均有顯著升高，并在CPB結(jié)束時(shí)達(dá)到最大值。而肺泡-動(dòng)脈氧分壓差（AaDO2）、呼吸指數(shù)、肺內(nèi)分流率等功能指標(biāo)與血漿NE濃度變化趨勢一致，經(jīng)過回歸分析，作者得出結(jié)論，認(rèn)為呼吸功能的損害與NE的血漿峰濃度存在線性關(guān)系[14]。盡管PMN介導(dǎo)的肺損傷是一個(gè)復(fù)雜的過程，但很明顯，內(nèi)皮基底膜的破壞起著非常關(guān)鍵的作用。已經(jīng)觀察到在

7、心肺轉(zhuǎn)流中，有多種基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)明顯增加，如MMP-2、MMP-8、MMP-9、MMP-13[15]。由于毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡上皮細(xì)胞基底膜均主要由6IV型膠原構(gòu)成，而IV型膠原是MMP-9的主要降解底物，因此，有理由認(rèn)為MM-9在CPB肺損傷中占有很重要的地位。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CPB開始后支氣管肺泡灌洗液中MMP-9活性就開始顯著升高，高峰時(shí)可較基礎(chǔ)值增高14.3倍。與此同時(shí)，AaDO2和肺組織含水量也明顯增加，表明在CPB中伴隨著MMP-9活性的增高出現(xiàn)了明顯的肺損傷[16