惡性胸膜間皮瘤診治進(jìn)展

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1、惡性胸膜間皮瘤診治進(jìn)展惡性胸膜間皮瘤(malignantpleuralmesothelioma，MPM)是一種致死性特別強(qiáng)的癌癥，全世界發(fā)病率正在上升。預(yù)計(jì)西方國家在2012--2020年發(fā)病率將達(dá)到高峰。早期的回顧性分析顯示，其5年生存率為1％左右，平均存活時(shí)間不超過7.6個(gè)月。另有統(tǒng)計(jì)顯示，1999-2005年美國有18068人死于MPMt3。MPM臨床較少見，首次就診的誤診率較高，病情進(jìn)展迅速，常在數(shù)月內(nèi)迅速惡化。目前對該病的治療在進(jìn)一步研究中，其診斷及治療頗為棘手。雖然傳統(tǒng)上普遍認(rèn)為該病無有效治療方法。但經(jīng)過近幾年的研究，終于有了新的診治策略。本綜述旨在

2、闡述對MPM的最新認(rèn)識和目前的診治方法。1病因和發(fā)病機(jī)制石棉是天然硅酸鹽礦物質(zhì)的總稱，所有種類的石棉纖維幾乎都與MPM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。天然的石棉纖維有數(shù)種不同的類型，其中最危險(xiǎn)的是青石棉。石棉礦工固然是高危人群。但也有裝修工人、水渠工人等工作上會接觸石棉，或在日常生活中接觸到石棉塵埃而患病的病例。近年亞洲的石棉產(chǎn)量還在增加，這更引起人們對MPM的關(guān)注。11石棉引起本病的機(jī)制目前尚不清楚”，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為石棉纖維大小和形狀比其化學(xué)成分在致癌機(jī)制中更重要，直徑小而細(xì)長的纖維比直徑大而粗短的纖維致癌力強(qiáng)。自然殺傷細(xì)胞是一種特異的淋巴細(xì)胞，具有識別和破壞惡性細(xì)胞的作用。

3、石棉纖維可抑制自然殺傷細(xì)胞活性，這種抑制作用有劑量依賴性，且依賴石棉纖維與自然殺傷細(xì)胞的直接接觸。這與MPM好發(fā)在石棉纖維沉積量多的部位的觀察結(jié)果一致，認(rèn)為是石棉纖維致癌的機(jī)制之一。亞硝胺、玻璃纖維、放射線、氧化釷、沸石、鈹、氰氫酸、脂質(zhì)等物質(zhì)的吸人均可導(dǎo)致MPM；其他肺部疾病，如結(jié)核、化學(xué)物質(zhì)及類脂質(zhì)吸人性肺炎也可導(dǎo)致MPML*J。在體外和動物模型試驗(yàn)中，恒河猿病毒(simianvi―mS，SV)-40是DNA腫瘤病毒的原型代表，其基因結(jié)構(gòu)為共價(jià)閉合環(huán)狀雙股DNA分子。標(biāo)準(zhǔn)參考株SV40―776含5243個(gè)核甘酸。人間皮瘤細(xì)胞對Sv-40高度易感，也常表達(dá)病毒

4、的基因序列。而且有研究已證實(shí)SV－40是MPM的不良預(yù)后因素。另外有研究表明，Sv－40獨(dú)立或作為石棉纖維的協(xié)同因子誘發(fā)彌漫性MPM已在動物模型中得到證實(shí)。2臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查2.1臨床表現(xiàn)11MPM缺乏典型的臨床特征，誤診率極高。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道誤診率高達(dá)30％-70％，常見誤診疾病有胸膜炎、肺癌、肺良性腫瘤、肺結(jié)核、縱隔腫瘤等”。幾乎所有患者在初次診斷為MPM時(shí)就具有一些臨床癥狀，最常見為持續(xù)性胸痛和進(jìn)行性氣促。體檢常表現(xiàn)為患側(cè)胸部叩診呈濁實(shí)變，呼吸音減弱消失，縱隔移位等。從癥狀出現(xiàn)起的中位存活時(shí)間大約是1年，并受初始狀態(tài)和各種預(yù)后因素所影響。需要強(qiáng)調(diào)的是MP

5、M最嚴(yán)重的癥狀是疼痛，胸部疼痛逐漸加重，并不因積液的增多而癥狀減輕，許多神經(jīng)末梢位于胸膜中，由于腫瘤生長，疼痛達(dá)到難以忍受的程度，甚至疼痛可以使患者從睡眠中醒來。通常由于頑固性單側(cè)胸腔積液或胸膜增厚而考慮MPM的診斷。當(dāng)腫瘤侵犯胸壁后，可形成所謂“冰凍胸”，限制胸廓的擴(kuò)張運(yùn)動。晚期隨著血性胸水迅速增長，病情日益惡化，出現(xiàn)惡病質(zhì)及呼吸衰竭而死亡。如果發(fā)生胸壁及周圍結(jié)構(gòu)的局部浸潤，那么在導(dǎo)致胸痛加劇的同時(shí)，還引起一系列功能上的改變，如吞咽困難、上腔靜脈綜合征、Honer綜合征、聲帶麻痹等。2.2實(shí)驗(yàn)室和基因檢查在間皮瘤診斷中曾經(jīng)使用過的標(biāo)志物，如透明質(zhì)酸、各類細(xì)胞角

6、蛋白(CYFRA21。1、TPA)和一些癌抗原(CAl5，3、CAl25、CAl9，9或CEA)，對檢測間皮瘤不夠敏感和特異，不適合在臨床上應(yīng)用。許多新的蛋白分子，如血清可溶性間皮素相關(guān)蛋白(soluble11mesothelin―relatedproteins，SMRP)、骨橋蛋白被提出用于診斷。SMRP對檢測上皮型和混合型MPM更有優(yōu)勢，敏感度和特異度分別為80％～83％、80％～100％；骨橋蛋白敏感度和特異度分別達(dá)到77％和85％，其對MPM的陽性預(yù)測值與CAl23對卵巢癌的診斷類似。血清巨核細(xì)胞促進(jìn)因子(megakaryoeytepotentiatin

7、gfactor，MPF)在間皮細(xì)胞中表達(dá)，尤其在MPM中高表達(dá)，MPF含量的改變可作為療效評價(jià)的指標(biāo)；聯(lián)合檢測SMRP、骨橋蛋白、MPF可提高診斷陽性率。間皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化中常伴有多基因的改變，因此檢測MPM基因損傷，抑癌基因和癌基因的變異，是研究高危人群致癌過程的有效標(biāo)志物，對患者有診斷和預(yù)后價(jià)值。22％～70％的患者有p16INK4a基因純合性缺失致p14失活，影響p53和pRb細(xì)胞通路導(dǎo)致MPM發(fā)生”，提示預(yù)后不良。22號染色體缺失導(dǎo)致NF2等位基因產(chǎn)物的穩(wěn)定功能喪失后促使間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，70％以上的MPM有NF2等位基因缺失”。生長因子及受體內(nèi)的酪氨酸酶活化

8、作為MPM治療靶點(diǎn)的研究