資源描述：
《麻醉藥肝外代謝研究進展論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學術(shù)論文-天天文庫。
1、麻醉藥肝外代謝研究進展論文肝臟是機體中最大的實質(zhì)器官，參與體內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝。圍術(shù)期絕大多數(shù)藥物都要在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化。肝移植無肝期，由于機體處于沒有肝臟的狀態(tài)，許多麻醉藥物的代謝必然受到不同程度的影響。傳統(tǒng)觀念認為在此階段須減少麻醉藥物的用量，防止麻醉藥蓄積。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝移植無肝期部分麻醉藥物，如丙泊酚、羅庫溴銨等的藥代動力學并未發(fā)生明顯變化。由此推測可能存在麻醉藥的肝外代謝途徑或肝外代謝途徑功能增強。一、藥物在體內(nèi)的代謝及影響因素藥物進入機體后主要以兩種方式消除：一種是藥物直接以原型隨糞便、尿液或呼吸道排出體外；另一種是藥物在體內(nèi)經(jīng)代謝后，以代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。
2、藥物的代謝.freel處有特征光吸收峰而得名。P450蛋白具有種類的多樣性和底物的重疊性，這使得P450酶系可催化多種類型的反應(yīng)，對許多外源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，起十分重要的作用。目前人們已克隆出上百種P450亞型，由于其基因的多樣性，稱作P450基因超家族。1998年Guitton等從人體肝臟中分離出肝微粒體酶，通過實驗證實有多種P450亞型參與了丙泊酚的代謝，包括CYP2C9、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19和CYP1A2，并指出CYP2C9至少參與了丙泊酚50%的氧化代謝，尤其是在較低的底物濃度時。CYP2C9在人體中主要分布于肝臟、腎臟和小腸，在兔和鼠
3、中與其相應(yīng)的蛋白質(zhì)命名為CYP2C11，其與CYP2C9具有85%的同源性。CYP2C9基因含有9個外顯子和8個內(nèi)含子，全長約為55kb。人CYP2C9基因比兔和鼠相應(yīng)的同源基因要大得多，其內(nèi)含子、外顯子連接處的結(jié)構(gòu)與其他CYP2C9基因相似。CYP2C9的底物均為極性酸性物質(zhì)，因此在生理性的pH環(huán)境中，這些底物主要以陰離子狀態(tài)存在。CYP2C9的探針藥物包括：甲苯磺丁脲、華發(fā)林、苯妥英和非甾體類抗炎藥。通過這些探藥對CYP2C9的特異性抑制作用，可以分析丙泊酚的代謝是否是否受到影響，從而判斷和評估CYP2C9對丙泊酚的作用。Court等通過CYP的cDNA文庫，使用特異性抗體證明了CYP
4、2B6也參與了丙泊酚的羥基化過程，雖然其作用與CYP2C9相比較弱，但是對于丙泊酚氧化的個體多樣性起了關(guān)鍵性作用。由于在肝臟、腎臟、小腸、肺臟和腦都有CYP2B6的基因表達，其分布范圍比CYP2C9要廣，據(jù)此Court.在異丙酚的肝外代謝中CYP2B6發(fā)揮了作用。（二）二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）二磷酸尿苷葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）是化合物進行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化時最重要的一種酶，它催化體內(nèi)合成的尿苷二磷酸葡糖醛酸（uridediphoshateglucuronicacid,UDPGA）脫去葡糖醛酸基從而與底物的功能基團結(jié)合，形成葡糖醛酸結(jié)合物，使低物極性增大，水溶性增強，易于從體內(nèi)排除。
5、UGT主要存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，尤其是在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中活性最強，這種定位便于UGT與混合功能氧化酶反應(yīng)產(chǎn)物的作用，便于Ⅰ相代謝與Ⅱ相代謝反應(yīng)的偶聯(lián)。傳統(tǒng)的觀點認為UGT催化的結(jié)合反應(yīng)發(fā)生在Ⅰ相反應(yīng)之后，需依靠Ⅰ相反應(yīng)提供的一些功能基團來完成反應(yīng)過程。而實際上，許多外源性物質(zhì)已經(jīng)具備功能基團，如那些含有-OH、-SH、-COOH、-NH2等基團的物質(zhì)，可同時直接進行葡萄糖醛酸化，丙泊酚正屬于這類物質(zhì)。UGT表達水平是通過即時的、組織特異性的和環(huán)境因素影響的調(diào)節(jié)方式進行的。飲食、性別、年齡、妊娠分娩、激素水平都可對UGT的活性產(chǎn)生影響。到現(xiàn)在為止一共分離純化了至少19種人類UGT同工酶，根據(jù)克隆的c
6、DNA序列的相似性，Burchell將UGT超基因家族分為兩大家族，即：參加酚和膽紅素代謝的UGT1家族以及參與類固醇代謝的UGT2家族。人類UGT1基因位于染色體2q37處，由至少13種不同的外顯子1和4個共同的外顯子2-5組成。UGT亞族具有基因多態(tài)性，在使用該亞族催化的藥物進行治療時可能就會形成明顯的個體差異。1988年Harding等通過實驗指出，UGT1A6對于一些諸如1-萘酚、4-硝基苯酚等簡單酚類的共軛作用具有底物特異性。1993年Ebner和Burchell在研究對UGT1家族的底物特異性時的研究發(fā)現(xiàn)，UGT1A8或UGT1A9在體外能夠葡醛酸化丙泊酚，并對比研究了UGT1
7、A6和UGT1A9，UGT1A9與UGT1A6相比較，指出由于兩者對酚類都有較高的代謝率，因此皆歸屬于酚類UGT，UGT1A9比UGT1A6有更廣的酚類底物。Shelby等的研究表明在人體中，UGT1A6和UGT1A9主要分布在肝臟和胃腸道，UGT1A9在腎臟中也有表達；在大鼠體內(nèi)沒有UGT1A9的表達，而UGT1A6存在于肝臟、腎臟、消化道、腦等幾乎所有組織器官中。多環(huán)芳烴（PAHS）可誘導(dǎo)UGT1A6和UGT1A9的
