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1、麻醉藥肝外代謝研究進(jìn)展肝臟是機(jī)體中最大的實(shí)質(zhì)器官，參與體內(nèi)物質(zhì)代謝和能量代謝。圍術(shù)期絕大多數(shù)藥物都要在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。肝移植無肝期，由于機(jī)體處于沒有肝臟的狀態(tài)，許多麻醉藥物的代謝必然受到不同程度的影響。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為在此階段須減少麻醉藥物的用量，防止麻醉藥蓄積。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肝移植無肝期部分麻醉藥物，如丙泊酚、羅庫(kù)溴銨等的藥代動(dòng)力學(xué)并未發(fā)生明顯變化。由此推測(cè)可能存在麻醉藥的肝外代謝途徑或肝外代謝途徑功能增強(qiáng)。一、藥物在體內(nèi)的代謝及影響因素 藥物進(jìn)入機(jī)體后主要以兩種方式消除：一種是藥物直接以原型隨糞便、尿液或呼吸道排出體外；另一種是藥物在體內(nèi)
2、經(jīng)代謝后，以代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。藥物的代謝，也稱生物轉(zhuǎn)化，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。麻醉藥通常有數(shù)條代謝途徑，其目的是將脂溶性的、有活性而無法排出的藥物轉(zhuǎn)變成水溶性、滅活的物質(zhì)，從而能通過腎臟或膽道排出體外。藥物在體內(nèi)的代謝主要有兩個(gè)步驟，分別為I、II相反應(yīng)。I相反應(yīng)包括氧化、還原、羥化和水解，主要通過細(xì)胞色素P450進(jìn)行氧化或羥基化反應(yīng)。其代謝產(chǎn)物可能活性已較小，也可能反應(yīng)性較好甚至是有毒物質(zhì)。通常I相反應(yīng)代謝產(chǎn)物進(jìn)入II相反應(yīng)，即與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸或硫酸根等結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；笈懦鲶w外。咪達(dá)唑侖需進(jìn)行I、II
3、相反應(yīng)代謝。另一些麻醉物則主要通過II相反應(yīng)代謝，如嗎啡。肝臟含有許多Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的酶，是藥物代謝的主要部位。隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)如蛋白質(zhì)分離純化技術(shù)、免疫抗體標(biāo)記及cDNA技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，越來越多的藥物代謝酶在肝外組織和器官中被發(fā)現(xiàn)。如I相反應(yīng)的主要酶系CYP450及黃素單加氧酶（FMO）、過氧化酶系、環(huán)氧化物水合酶等；Ⅱ相反應(yīng)的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶、氨基酸結(jié)合酶等。同時(shí)由于對(duì)藥物代謝研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)藥物的代謝不僅僅發(fā)生于肝內(nèi)，有些藥物如嗎啡、普奈洛爾、洛西泮等可在肝外組織中代謝；有些
4、藥物如氨基比林、紅霉素、環(huán)磷酰胺和阿糖胞苷等在肝內(nèi)及肝外均有代謝；而有些藥物的部分代謝過程僅在肝外的特定組織進(jìn)行，如維生素D3的1位羥化僅于腎臟中進(jìn)行。瑞芬太尼則主要被肝外的非特異性酯酶代謝。參與藥物代謝的肝外組織包括血漿、皮膚、腦、肺、腎臟、腎上腺、胃腸道等，且肝外組織又因其各自的組織解剖及生理功能的不同而具有不同的代謝特點(diǎn)。肝外藥酶分布廣泛、含量少、可被誘導(dǎo)或抑制，并在多種生理及病理過程中起著重要的作用。肝外藥酶種類很多,但其中主要為CYP450酶、轉(zhuǎn)移酶和脫氫酶三大類。目前，在藥物肝外代謝研究中，主要研究的Ⅰ相代謝酶是CYP450酶，包
5、括CYP1A1、CYP1B1、CYP2和CYP3A等。同一種酶在不同動(dòng)物之間和同種動(dòng)物不同品系之間活性是有差異的。有作者發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)的酶活性較其他動(dòng)物物種低25%，其中CYP450活性和NADPH細(xì)胞色素C還原酶活性最低。人肺中的CYP450含量和活性比大鼠體內(nèi)的更低。這種不同種屬造成的差異，在肝外代謝中十分普遍，因此當(dāng)分析比較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，特別是將動(dòng)物結(jié)果推論到人時(shí)必須十分慎重。此外，有些肝外藥酶的活性還有顯著的個(gè)體差異。年齡對(duì)肝外代謝的影響也很普遍，其規(guī)律與大部分生理功能相一致，即嬰幼兒時(shí)期酶活性低下，隨發(fā)育逐步增強(qiáng)，至成年達(dá)到高峰，
6、老年時(shí)再度下降。例如肺微粒體酶活性以及人和多種動(dòng)物腎中UGTs活性都是如此。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，性別對(duì)肝外代謝是有影響的。如雌性大鼠腎中組胺N甲基轉(zhuǎn)移酶的活性僅為雄性大鼠的一半，但在小鼠中則相反。疾病對(duì)藥物的肝外代謝也有影響，例如腎功能不足時(shí)，腎中藥物的甘氨酸結(jié)合反應(yīng)變慢，因此，當(dāng)尿毒癥病人使用對(duì)氨基水楊酸時(shí)，藥物的半衰期延長(zhǎng)。目前，在一些自身免疫性疾病中已發(fā)現(xiàn)CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A，CYP11A1，CYP17，CYP21和UGT是自身免疫性抗體的靶蛋白，由于這些靶蛋白受到自身抗體的攻擊，其活性受到影
7、響，勢(shì)必會(huì)影響到對(duì)藥物在肝外組織中的代謝。藥物、毒物和食物等多種外源性及內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)肝外代謝均會(huì)產(chǎn)生一定的影響，主要表現(xiàn)為對(duì)肝外藥酶的誘導(dǎo)和抑制作用。如雌性大鼠饑餓72小時(shí)后，小腸中苯并芘羥化酶的活性下降為正常飲食的對(duì)照動(dòng)物的75%；給雄性大鼠以無脂肪的飼料，則酶活性下降30%，而給予純化的精飼料，一天之后此酶活性幾乎消失。又如在飼料中加入10%魚肝油可誘導(dǎo)大鼠腸道環(huán)氧化物水化酶。多環(huán)烴類可誘導(dǎo)大鼠腎中UDPGT的活性和皮膚中的P450酶系。而苯巴比妥類、利福平、酮康唑、西咪替丁和致癌劑、3-甲基膽蒽類以及糖皮質(zhì)激素、性激素、抗生素及維生素D
8、3等也被發(fā)現(xiàn)是某些肝外藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑。一些誘導(dǎo)劑和抑制劑還具有組織特異性，如中藥漢黃芩素能引起鼠腎內(nèi)的芳烴羥化酶活性降低，卻能使肺內(nèi)該酶的活性增加；而在顯著增
