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《肝外膽管癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、肝外膽管癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展【摘要】肝外膽管癌是一種惡性程度較高的腫瘤，早期診斷困難，預(yù)后較差。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，人們不斷發(fā)現(xiàn)與肝外膽管癌相關(guān)的癌基因、抑癌基因以及各種細(xì)胞因子和蛋白，并對(duì)其有了較為深入的了解，為肝外膽管癌的早期診斷和治療提供了有利條件?！娟P(guān)鍵詞】膽管腫瘤·膽管肝外·基因 肝外膽管癌是一種較少見(jiàn)的惡性腫瘤，一般認(rèn)為其治療難度較大，預(yù)后不佳。近年來(lái)肝外膽管癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而發(fā)病的確切病因仍不明朗。已知的危險(xiǎn)因素包括華支睪吸蟲(chóng)感染、原發(fā)硬化性膽管炎、膽結(jié)石、異常胰膽管畸形、
2、膽總管囊腫、肝硬化和丙型肝炎病毒感染，可能的危險(xiǎn)因素包括肝吸蟲(chóng)感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、肝腸排泄障礙、環(huán)境或職業(yè)性中毒以及糖尿病［1］?！ ∧壳把芯堪l(fā)現(xiàn)p53、p73、PTEN、K-ras、p16、c-myc、cerbB-2、Bcl-2和RASSF1等基因，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgroucin4，MUC4）、C-反應(yīng)蛋白和鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白等與肝外膽管癌有關(guān)。1 p53基因 p53基因的變化是人類(lèi)腫瘤研究中迄今為止發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)頻率最高的分子學(xué)變化，幾乎涉及人
3、類(lèi)惡性腫瘤總數(shù)的一半以上。而近期研究顯示p53同膽管癌特別是伴有原發(fā)性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）的膽管癌的發(fā)病有關(guān)?！ hrendt等［２］評(píng)估患有PSC和膽管癌的患者其p53的表達(dá)以及K-ras基因突變所帶來(lái)的影響和預(yù)期意義，發(fā)現(xiàn)12例腫瘤中的6例檢測(cè)出突變p53的聚集。而p53突變陰性的腫瘤患者生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于p53突變陽(yáng)性的腫瘤患者（P＜0.05）；存在p53突變的過(guò)度表達(dá)的患者從診斷PSC到確診膽管癌的間隔時(shí)間（2個(gè)月）較不存在p53
4、突變的過(guò)度表達(dá)的患者（47個(gè)月）明顯縮短（P＜0.05）。與單純PSC患者比較，PSC伴發(fā)膽管癌的患者更易發(fā)生p53的過(guò)度表達(dá)以及K-ras基因突變；單純PSC預(yù)后一般稍好，而p53和K-ras基因均表達(dá)者生存時(shí)間顯著縮短?！ uto等［３］對(duì)52例肝外膽管癌患者的K-ras、p53和APC基因進(jìn)行分析，結(jié)果顯示K-ras、p53和APC基因在肝外膽管癌患者中的突變率分別為9.6%、32.7%和0?！ ∧壳皣?guó)內(nèi)外也已有較充分研究證明p53的表達(dá)與膽管癌的分化程度有關(guān),可作為判斷膽管癌預(yù)后的指標(biāo)之
5、一［4-６］。2 p73基因 p73基因與p53基因有顯著的同源性，常出現(xiàn)于惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中［7］，兩者的作用有共同之處，因此也可以說(shuō)兩者屬于同一家族。張智勇等［8］對(duì)41例肝外膽管癌及10例膽總管囊腫病例中p73和p53的表達(dá)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，肝外膽管癌病例中p73的表達(dá)率為41％，而膽總管囊腫病例中則未見(jiàn)表達(dá)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示p73基因在人類(lèi)肝外膽管癌的發(fā)生、發(fā)展中有較為重要的作用；且p73和p53的表達(dá)具有相關(guān)性（P＜0.05），兩者之間可能在體內(nèi)有互補(bǔ)的
6、作用。3 PTEN基因 另一個(gè)與p53有較密切關(guān)系的是PTEN，屬近些年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因。Parsons等［９］認(rèn)為，惡性腫瘤細(xì)胞的快速增長(zhǎng)源于磷酸酶活性的下降，其直接原因之一就是腫瘤組織中PTEN的突變。國(guó)內(nèi)學(xué)者采用免疫組化技術(shù)檢測(cè)肝外膽管癌及正常膽管組織中PTEN蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示正常膽管組織中PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)率為90%（9／10），而肝外膽管癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率僅為30%（12／40），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且兩者表達(dá)具有相關(guān)性（P＜0.05）［１０］。膽管癌組織
7、中較低的PTEN陽(yáng)性表達(dá)率提示，PTEN基因的失活可能在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。4 K-ras基因 ras基因由K-ras、N-ras和H-ras構(gòu)成，引起膽管癌的ras基因主要是K-ras和N-ras。K-ras基因點(diǎn)突變多見(jiàn)于膽管的癌變區(qū)或癌前病變，K-ras基因密碼子第12位點(diǎn)突變，使其編碼的甘氨酸變?yōu)樘扉T(mén)冬氨酸，而膽管良性病變無(wú)K-ras點(diǎn)突變；K-ras基因點(diǎn)突變?cè)诟伍T(mén)區(qū)的膽管癌較為常見(jiàn)［１１］。5 p16基因 p16基因又稱(chēng)MTS（multiple
8、tumorsuppressor1）基因，是1994年由美國(guó)率先報(bào)道的新型腫瘤抑制基因。定位于9號(hào)染色體q21，編碼產(chǎn)物是一種相對(duì)分子質(zhì)量為16×103的蛋白，可直接作用于細(xì)胞周期素依賴(lài)激酶4（cyclindependentkinase4，CDK4）、CDK6及周期素D（cyclinD）等，抑制細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變,起到改變細(xì)胞周期的作用，被認(rèn)為是一個(gè)重要的腫瘤抑制基因?！ 16基因缺失及突變?cè)谌祟?lèi)的惡性腫瘤中普遍存在。魯建國(guó)等［１２］應(yīng)用原位雜交方法在轉(zhuǎn)錄水平檢測(cè)38例人膽管癌
