肝外膽管癌相關(guān)基因的研究進展

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1、肝外膽管癌相關(guān)基因的研究進展【摘要】肝外膽管癌是一種惡性程度較高的腫瘤，早期診斷困難，預(yù)后較差。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，人們不斷發(fā)現(xiàn)與肝外膽管癌相關(guān)的癌基因、抑癌基因以及各種細(xì)胞因子和蛋白，并對其有了較為深入的了解，為肝外膽管癌的早期診斷和治療提供了有利條件?！娟P(guān)鍵詞】膽管腫瘤·膽管肝外·基因肝外膽管癌是一種較少見的惡性腫瘤，一般認(rèn)為其治療難度較大，預(yù)后不佳。近年來肝外膽管癌發(fā)病率呈上升趨勢，而發(fā)病的確切病因仍不明朗。已知的危險因素包括華支睪吸蟲感染、原發(fā)硬化性膽管炎、膽結(jié)石、異常胰膽管畸形、膽總管囊腫、肝硬化和丙型肝炎病毒

2、感染，可能的危險因素包括肝吸蟲感染、HIV感染、乙型肝炎病毒感染、肝腸排泄障礙、環(huán)境或職業(yè)性中毒以及糖尿?。?］。　目前研究發(fā)現(xiàn)p53、p73、PTEN、K-ras、p16、c-myc、cerbB-2、Bcl-2和RASSF1等基因，血管內(nèi)皮生長因子，4型黏蛋白、C-反應(yīng)蛋白和鳥苷酸結(jié)合蛋白等與肝外膽管癌有關(guān)。1　p53基因　p53基因的變化是人類腫瘤研究中迄今為止發(fā)現(xiàn)的出現(xiàn)頻率最高的分子學(xué)變化，幾乎涉及人類惡性腫瘤總數(shù)的一半以上。而近期研究顯示p53同膽管癌特別是伴有原發(fā)性硬化性膽管炎的膽管癌的發(fā)病有關(guān)。　Ahrendt等［

3、２］評估患有PSC和膽管癌的患者其p53的表達以及K-ras基因突變所帶來的影響和預(yù)期意義，發(fā)現(xiàn)12例腫瘤中的6例檢測出突變p53的聚集。而p53突變陰性的腫瘤患者生存時間顯著長于p53突變陽性的腫瘤患者；存在p53突變的過度表達的患者從診斷PSC到確診膽管癌的間隔時間較不存在p53突變的過度表達的患者明顯縮短。與單純PSC患者比較，PSC伴發(fā)膽管癌的患者更易發(fā)生p53的過度表達以及K-ras基因突變；單純PSC預(yù)后一般稍好，而p53和K-ras基因均表達者生存時間顯著縮短?！uto等［３］對52例肝外膽管癌患者的K-ras

4、、p53和APC基因進行分析，結(jié)果顯示K-ras、p53和APC基因在肝外膽管癌患者中的突變率分別為%、%和0。　目前國內(nèi)外也已有較充分研究證明p5的表達與膽管癌的分化程度有關(guān),可作為判斷膽管癌預(yù)后的指標(biāo)之一［4-６］?！73基因　p73基因與p53基因有顯著的同源性，常出現(xiàn)于惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中［7］，兩者的作用有共同之處，因此也可以說兩者屬于同一家族。張智勇等［8］對41例肝外膽管癌及10例膽總管囊腫病例中p73和p53的表達進行研究，結(jié)果顯示，肝外膽管癌病例中p73的表達率為41％，而膽總管囊腫病例中則未見表達，差

5、異具有統(tǒng)計學(xué)差異，提示p73基因在人類肝外膽管癌的發(fā)生、發(fā)展中有較為重要的作用；且p73和p53的表達具有相關(guān)性，兩者之間可能在體內(nèi)有互補的作用?！TEN基因　另一個與p53有較密切關(guān)系的是PTEN，屬近些年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因。Parsons等［９］認(rèn)為，惡性腫瘤細(xì)胞的快速增長源于磷酸酶活性的下降，其直接原因之一就是腫瘤組織中PTEN的突變。國內(nèi)學(xué)者采用免疫組化技術(shù)檢測肝外膽管癌及正常膽管組織中PTEN蛋白的表達，結(jié)果顯示正常膽管組織中PTEN蛋白陽性表達率為90%，而肝外膽管癌組織中的陽性表達率僅為30%，兩者差異有統(tǒng)計

6、學(xué)意義，且兩者表達具有相關(guān)性［１０］。膽管癌組織中較低的PTEN陽性表達率提示，PTEN基因的失活可能在膽管癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但其機制還有待進一步研究。　K-ras基因　ras基因由K-ras、N-ras和H-ras構(gòu)成，引起膽管癌的ras基因主要是K-ras和N-ras。K-ras基因點突變多見于膽管的癌變區(qū)或癌前病變，K-ras基因密碼子第12位點突變，使其編碼的甘氨酸變?yōu)樘扉T冬氨酸，而膽管良性病變無K-ras點突變；K-ras基因點突變在肝門區(qū)的膽管癌較為常見［１１］?！16基因　p16基因又稱MTS基因，是

7、1994年由美國率先報道的新型腫瘤抑制基因。定位于9號染色體q21，編碼產(chǎn)物是一種相對分子質(zhì)量為16×103的蛋白，可直接作用于細(xì)胞周期素依賴激酶、CDK6及周期素D等，抑制細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)變,起到改變細(xì)胞周期的作用，被認(rèn)為是一個重要的腫瘤抑制基因?！16基因缺失及突變在人類的惡性腫瘤中普遍存在。魯建國等［１２］應(yīng)用原位雜交方法在轉(zhuǎn)錄水平檢測38例人膽管癌石蠟切片的p16表達，結(jié)果顯示高分化腺癌p16表達陽性10例，陽性率為%；中分化腺癌陽性4例，陽性率為%；低分化腺癌陽性2例，陽性率%，高分化組與低分化組比較p16陽性

8、表達率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明p16基因的失活與膽管癌分化不良有著較為密切的關(guān)系。李灼日等［１３］檢測膽管癌、癌旁組織，膽管囊狀擴張癥組織及醫(yī)源性膽道損傷的膽管組織中p16的蛋白表達，結(jié)果顯示膽管癌組織中p16的陽性表達率明顯高于其他組，高、中分化腺癌組織中p16陽性表達率明顯