砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用的論文

《砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用的論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在學術論文-天天文庫。

1、砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用的論文作者：宋鐵芳[關鍵詞]腫瘤細胞砷劑，主要成分為三氧化二砷（as2o3），在祖國醫(yī)藥中被稱為砒石。幾世紀以前，砷劑就被人們用來治療牛皮癬、風濕癥、白血病、梅毒、痔瘡等。目前臨床上砷劑的應用主要限于用有機砷治療錐蟲病或三氧化二砷作牙髓失活劑。哈爾濱醫(yī)科大學首先報道了靜脈滴注as2o3治療復發(fā)的急性早幼粒細胞白血?。╝pl）達到很高的完全緩解率后，上海血液研究所發(fā)現(xiàn)as2o3可誘導apl細胞凋亡和部分分化。近年來，國內(nèi)外對砷劑與腫瘤的研究發(fā)展很快，發(fā)現(xiàn)砷劑對惡性淋巴系統(tǒng)疾病、紅白血病甚至實體瘤有令人振奮的治療效果。現(xiàn)就其生化作用及對腫瘤的誘導凋亡作用

2、作一綜述。1　砷的生化作用砷作為微量元素，存在于正常人體內(nèi)。其化學形式可分為三價砷(無機砷)和五價砷(有機砷)，它們在體內(nèi)的相互轉換和代謝決定著砷的毒性作用。三價砷毒性較大，易在體內(nèi)蓄積，主要經(jīng)胃腸道緩慢排泄;而五價砷則相對毒性較低，蓄積傾向低，主要經(jīng)腎臟較快排泄。進入人體后的三價砷在肝臟內(nèi)還原發(fā)生甲基化，形成一甲胂酸(mma)或二甲胂酸(dma)，從而被解毒。砷是一種細胞原漿毒，細胞內(nèi)的相鄰巰基是三價砷的主要化學受體。應用含巰基的還原型谷胱甘肽可阻斷砷劑的毒性作用。.含大量巰基的還原型角蛋白結合砷劑的量為含較少巰基的氧化型角蛋白結合砷劑量的十倍。砷劑與酶分子內(nèi)的巰基作用后可抑

3、制其活性。受影響的重要酶系統(tǒng)有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脫氫酶、磷酸酯酶、細胞色素氧化酶、脫氧核糖核酸聚合酶、白介素1β轉化酶（ice）等，從而直接影響了細胞的代謝過程、染色體結構、核分裂等。線粒體是對砷劑作用最敏感的細胞器，三價砷消耗了線粒體內(nèi)親水的巰基后，干擾了線粒體內(nèi)的離子平衡以及nad(p)h的氧化，從而干擾了線粒體的能量代謝，引起細胞功能的紊亂。砷劑是否對正常細胞有毒性作用取決于劑量，如as2o3治療apl有效血濃度及體外研究其對腫瘤細胞作用的有效濃度均在0.1μm～2.0μm，實驗表明as2o3在此濃度下對造血干細胞影響甚小[1]。2　砷劑對腫瘤細胞的誘導凋亡作用與正常細

4、胞不同，腫瘤細胞生長失控，分化或凋亡受阻。近年來研究表明砷劑既可誘導腫瘤細胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多項研究表明誘導凋亡為其殺傷腫瘤細胞的主要機制。2.1　開放mpt，活化caspase家族研究表明，細胞凋亡發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)不在細胞核而在細胞質(zhì)。雖然凋亡細胞呈現(xiàn)一系列的特征性形態(tài)學變化，但這些改變僅僅是細胞凋亡的結果。凋亡細胞在被誘導產(chǎn)生特征性形態(tài)學改變和dna降解之前，一個最普遍的變化是線粒體膜功能的改變即線粒體的通透性改變(permeabilitytransition，pt)，這是調(diào)節(jié)凋亡的中心環(huán)節(jié)。線粒體通透性轉運孔道(mpt)是位于線粒體內(nèi)外膜之間的多蛋白復合體，

5、至少包括胞質(zhì)的己糖激酶、外膜的pbr、外室的肌酸激酶、內(nèi)膜的ant及基質(zhì)的親環(huán)蛋白d（cyclophilind）等。mpt通過調(diào)節(jié)線粒體基質(zhì)中的ca2＋、ph和電荷，維持線粒體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，保證氧化磷酸化通路通暢，對凋亡控制具有重要作用。砷劑與巰基結合后，導致mpt開放，線粒體跨膜電位(△ψm)下降或消失，繼之呼吸鏈脫偶聯(lián)，谷胱甘肽耗竭，活性氧類（reactiveoxygenspecies，ros）產(chǎn)生及對誘導凋亡非常重要的蛋白酶活化物的釋放，包括細胞色素c(cyto-c)和凋亡誘導因子(aif)，cyto-c和aif均可激活caspase，caspase可誘導凋亡。caspas

6、e即半胱氨酸蛋白酶家族。在nb4（一種apl細胞系），u937及shsy5y成神經(jīng)細胞瘤等細胞系中均可見as2o3等砷劑誘導的凋亡相關的caspase激活[2，3]。根據(jù)其在細胞凋亡中的作用可分為始動(上游)caspase(caspase2，8，9，10)和效應(下游)caspase(caspase3，6，7)兩大類。前者在凋亡誘導信號作用下結合特異輔因子而活化，并進一步活化后者。而caspase抑制劑(zvad，fmk等)可阻止砷劑誘導的凋亡。因而caspase的活化級聯(lián)形式是砷劑誘導凋亡的重要通路。綜上所述，砷劑引起的mpt開放和△ψm破壞是決定細胞生存與否的關鍵，而c

7、aspase是砷劑誘導凋亡的下游效應物，其活化可誘導細胞凋亡。2.2　改變細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)細胞內(nèi)ros的產(chǎn)生和抗氧化代謝的平衡往往是決定細胞生存與否的關鍵。蛋白的氧化作用可能是改變核基因轉錄的重要步驟，氧化作用通過基因轉錄改變細胞的表型以便進一步啟動凋亡的發(fā)生，且凋亡的最后階段需要氧化過程的參與，如細胞膜蛋白的氧化能開放離子通道間接地導致細胞皺縮，通過組蛋白的氧化修飾作用導致染色體結構的改變。砷劑可使細胞內(nèi)ros生成增多是由于：（1）mpt開放，線粒體內(nèi)氧化呼吸鏈受阻，致ros外漏。（2）