非小細胞肺癌分子靶向治療新進展-支修益

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1、非小細胞肺癌分子靶向治療新進展首都醫(yī)科大學肺癌診療中心首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科支修益肺癌是當前世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。據WHO統(tǒng)計，全世界每年新增惡性腫瘤患者約900萬例，其中有約104萬是肺癌患者，占發(fā)病率的11.6%。在美國，NSCLC的發(fā)生率大約占到所有肺癌病例的85％，而且是男女癌癥死亡的首位原因。隨著我國人口增長和人口老齡化加劇、城市工業(yè)化和農村城市化進程加快以及人們不良生活方式的存在，肺癌的發(fā)病率和死亡率也呈現逐年增長的趨勢。據全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料，預測自2000年~2

2、005年，我國肺癌的發(fā)病人數將增加12萬，其中男性肺癌患者增至33萬人，女性患者增至12萬人。2006年國家衛(wèi)生部的資料顯示，肺癌已居我國城市居民死亡原因的首位，在農村也躍升為死亡原因的第三位。說明肺癌已經成為嚴重威脅人類健康和生存的主要疾病。肺癌的治療模式包括了外科手術、化學治療、放射治療、生物分子靶向治療和中醫(yī)藥治療。而分子靶向治療與傳統(tǒng)細胞毒藥物不同，其特異性地作用于腫瘤細胞的某些特定位點，而這些位點在正常細胞通常不表達或很少表達，具有高度選擇性的殺死腫瘤細胞而不殺傷或僅很少損傷正常細胞。其最大特點是

3、安全性和耐受性極好，毒副反應輕微，臨床應用具有非常大的優(yōu)勢，可以樂觀地說：靶向治療是進入21世紀非小細胞肺癌治療最具希望的治療策略。肺癌靶向治療的歷史可以大體分為以下幾個階段:(1)“肺癌靶向治療”的萌芽階段;(2)“肺癌靶向治療”新理論形成階段;(3)“肺癌靶向治療”-10-從理論證實到轉化為藥物開發(fā)階段;(4)“肺癌靶向治療”臨床試驗和推廣應用階段。肺癌分子靶向治療常用的治療靶點有：細胞受體、信號傳導和抗血管生成等。其中表皮生長因子受體(EGFR)是目前最為主要的靶點。針對EGFR的生物學研究表明

4、，EGFR是ErbB家族成員之一。由細胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內區(qū)構成，通過細胞外區(qū)結合諸如EGF、TGFα和HBEGF一類配體而被激活。一旦EGFR與一種配體結合，就會在細胞表面形成受體同源二聚體或異源二聚體。EGFR最常見的異源二聚體化類型是Her-2。已經證明NSCLC亦能合成TGFa和HBEGF，二者均是EGFR的配體，這些生長因子似乎與EGFR形成旁分泌反饋環(huán)，其結果是在肺癌發(fā)生中起重要作用。免疫組化也已證明微血管密度與ErbB生長因子受體表達呈相反關系。Cox等發(fā)現在小細胞肺癌中EGFR與基質金屬蛋

5、白酶，尤其是MMP-9之間存在有趣的關系。EGFR信號通路通過上調MMP-9參與調控NSCLC的侵襲。因此，EGFR不僅對細胞增殖中起關鍵作用，在腫瘤進展、血管生成、轉移擴散、凋亡受抑等方面亦起關鍵作用。有多種藥物均是針對此靶點，且在臨床試驗或臨床應用中取得很好療效。全球首個靶向治療藥物EGFR-酪氨酸激酶抑制劑拮非替尼（Gefitinib易瑞沙）上市以來，作用于EGFR的各種靶向治療藥物紛紛進入臨床并且取得較好的效果。Iressa(ZD1839，Gefitinib)Iressa-10-(ZD1839，Ge

6、fitinib)是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003年5月被FDA批準單藥用于經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細胞肺癌。EGFR高表達的腫瘤細胞侵襲性強、易轉移、療效差，患者預后不好。EGFR的表達與腫瘤細胞的酪氨酸激酶活性有關，EGFR過表達的腫瘤細胞接受細胞生長信號，激活細胞內某些基因表達，加速細胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉移因子。抑制EGFR的過度表達可以抑制腫瘤細胞的生長。目前Iressa主要用于治療非小細胞性肺癌(NSCLC)，采用

7、單藥Iressa治療142例經含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗結果顯示：采用250mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR)14%(9/66)，采用500mg/天劑量組的顯效率為(CR+PR)8%(6/76)，女性和未吸煙者有更好的療效，采用ZD1839聯合化療，對化療沒有益處，因此，不提倡化療與ZD1839聯用；另有研究報道單藥治療化療失敗的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率；采用ZD1839治療NSCLC，還可提高患者的生活質量；ZD1839聯合放療治療NSC

8、LC，對放療有增敏效應；Iressa的主要毒副作用為消化道反應和痤瘡樣皮疹，患者均容易耐受。靶向治療成功的關鍵是選擇特異性的標靶人群，預測EGFR-TKI敏感性可選擇的方法有：基質輔助激光解離吸附飛行時間質譜（MALDI-TOFMS）,免疫組化(IHC),原位免疫熒光(FISH),高解析熔解分析(HRMA),這些方法可應用于檢測基因的突變，采用外周血EGFR外顯子19、21以及外周血VEGF水平這一方便檢測方法預