凝血酶與腫瘤轉(zhuǎn)移論文

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1、凝血酶與腫瘤轉(zhuǎn)移論文孟宇宏,虞積耀,陸應(yīng)麟【摘要】凝血酶是一種多功能絲氨酸蛋白酶，在體內(nèi)一系列生理和病理過程中起重要作用。它不但參與止血和凝血、炎癥、免疫反應(yīng)、組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合，而且可激活正常細(xì)胞的致瘤潛能和導(dǎo)致惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)移表型。凝血酶是腫瘤細(xì)胞的促有絲分裂劑，能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的增殖反應(yīng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板的黏附及體外細(xì)胞基質(zhì)的侵襲，促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤微環(huán)境的組織重建。凝血酶受體家族PARs介導(dǎo)凝血酶的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。凝血酶對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)具有雙向調(diào)控作用，低濃度者促進(jìn)生長(zhǎng)，高濃度者抑制生長(zhǎng).freelbinandTumorMetastas

2、is——Reviebinisamultifunctionalserineproteasethatplaysakeyroleinavarietyofphysiologicalandpathologicalconditions.Inadditiontotheroleinhemostasisandcoagulation,thrombinhasothernumerousbiologicalactivitiesaffectinginflammation,immuneresponses,tissuerepairanditsphysiologicalrolethrombi

3、nactivatestheoncogenicpotentialofbothnormalandmalignantcellsandleadsametastaticphenotype.Itisapotentmitogenformanytumorcells.Itpotentiatestheproliferativeresponseoftumorcellstosomegroorcellstotheextracellularmatrix,enhancesthemetastaticcapacityoftumorcells，activatesangiogenesisandr

4、emodelsthemicroenvironmentofthetumor.ThecellularbiologicaleffectsofthrombinaremediatedatleastinpartbyaneilyofGproteincoupledreceptorsdesignatedproteinaseactivitedreceptors（PARs）.Thrombinhasabilateraleffectontumorcells:enhancedgropairedgrobin,thrombinandtumors,andthrombinreceptor

5、setcbin；tumor；metastasis侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征，也是腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞、宿主細(xì)胞和組織微環(huán)境之間一系列復(fù)雜、多步驟、多因素、多功能的相互作用的序貫連續(xù)過程。此過程涉及到多種成分（腫瘤細(xì)胞、宿主細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)）、多種細(xì)胞功能（黏附作用、降解作用、運(yùn)動(dòng)作用）及多種基因（轉(zhuǎn)移抑制基因、黏附分子及其受體、細(xì)胞外基質(zhì)降解酶、運(yùn)動(dòng)因子、趨化因子等）。細(xì)胞外基質(zhì)的重塑是腫瘤局部侵襲的必需環(huán)節(jié)，細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解是完成轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一。在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移過程中，各種蛋白酶與其表面特異性受體組成的細(xì)胞外

6、蛋白分解系統(tǒng)被周密的調(diào)節(jié)以適應(yīng)細(xì)胞功能和降解選擇性的基質(zhì)屏障。眾所周知，血栓形成是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，而血栓形成與癌癥播散之間的因果關(guān)系最近越來越多地為人們所重視。研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞具有促凝血活性，而這種促凝血活性又與其轉(zhuǎn)移潛能密切相關(guān)。凝血酶（thrombin）是一種凝血系統(tǒng)重要的酶，除了其生理作用外，在導(dǎo)致正常細(xì)胞的致瘤潛能和惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型方面起重要作用［1］。凝血酶人類凝血酶原cDNA由26929bp組成。凝血酶原基因位于11號(hào)染色體，由14個(gè)外顯子和13個(gè)中間（intervening）序列組成。凝血酶在肝臟合成，在其分泌之前要經(jīng)歷一系列后轉(zhuǎn)化

7、。39kD的凝血酶由兩條鏈構(gòu)成，4個(gè)二硫鍵使兩條鏈交叉相連。這4個(gè)二硫鍵組成1個(gè)狹窄的凹陷，內(nèi)含由His57,Asp102,.freelatol2007;15(3)凝血酶與腫瘤轉(zhuǎn)移凝血酶是一種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白，其更重要的一些生物學(xué)特性則依賴于其絲氨酸蛋白酶的功能。它能使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，激活血小板的黏附、聚集和分泌，促進(jìn)一些細(xì)胞的趨化和黏附，引起原始內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和纖維母細(xì)胞的促有絲裂反應(yīng)。在腫瘤細(xì)胞的作用方面，凝血酶能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和對(duì)一些細(xì)胞因子的增殖反應(yīng)，還能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板的黏附及細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲，并引發(fā)體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。凝血

8、酶的合成、降解和活性調(diào)節(jié)凝血酶的蛋白分解活性在嚴(yán)密的