資源描述：
《凝血酶與腫瘤的血管新生論文》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、凝血酶與腫瘤的血管新生論文.freelbinandAngiogenesisofCancer——Reviebinisthemostimportantfactorinhemostasis.Inrecentyears，ithasbeenfoundthatthrombinisapotentmitogencapableofinducingcellularfunctions.Therefore，itisprovedtobeofimportanceinpromotingthegroetastasisandangiogenesisof
2、cancer.Anticoagulanttherapynotonlyreducethecharacteristichypercoagulabilityofcancer，butalsoinhibitsgroetastasisofcancer，andaltersthefundamentalbiologyofcancer.Inthispaperthrombinanditsreceptor.freelbinanditsreceptoretastasisandangiogenesis，themechanismsofthrombi
3、ninfluenceoncancerangiogenesis，asbin；PAR；angiogenesis；vascularendothelialgroitogen-activatedproteinkinase，MAPK），引起細胞合成與釋放生長因子、黏附分子、炎癥介質(zhì)等參與細胞功能的調(diào)節(jié)。凝血酶及其受體與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及血管新生近年來眾多的體內(nèi)、體外及臨床觀察均證實，凝血酶及其受體具有促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的作用。Hernandez-Podriguez等［1］發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移后，支氣管肺泡灌洗液中凝血酶含量
4、達8×10-9mol/L，比未發(fā)生轉(zhuǎn)移的高100倍，表明凝血酶的含量與骨肉瘤的肺轉(zhuǎn)移成正相關(guān)性。凝血酶的含量越高發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險越大。Rudroff等［2］體外實驗發(fā)現(xiàn)，凝血酶和凝血酶受體活化肽能增加胰腺癌細胞與細胞外基質(zhì)和內(nèi)皮細胞的黏附能力，而凝血酶受體抑制肽能抑制這種作用，表明凝血酶及其受體在腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移中有協(xié)同作用。Hu等［3］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，凝血酶特異性抑制劑水蛭素能抑制經(jīng)皮注射的腫瘤細胞的生長，促使腫瘤團塊中心壞死，并抑制了腫瘤的血道轉(zhuǎn)移。Rickles等［4］研究乳腺癌細胞株和乳腺組織發(fā)現(xiàn)，高水平PA
5、R與腫瘤的侵襲潛能直接相關(guān)。正常的或良性的乳腺標本幾乎檢測不到PAR表達，而在浸潤性導(dǎo)管癌PAR則高表達。用PAR的反義cDNA轉(zhuǎn)染具有轉(zhuǎn)移潛能的MDA-435乳腺癌細胞株，可顯著降低它的侵襲潛能。凝血酶影響腫瘤血管新生的可能機制凝血酶通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達黏附分子如P-選擇蛋白、CD40配體、αvβ3促進腫瘤細胞與內(nèi)皮細胞、血小板及細胞外基質(zhì)的黏附，有助于腫瘤的生長。凝血酶也能促進生長因子、趨化因子及細胞外蛋白的合成與釋放，促進腫瘤細胞的增殖和遷移［4］。然而，凝血酶對腫瘤的生物學(xué)行為的影響作用，主要是通過促進腫瘤的血
6、管新生而發(fā)揮的。它能通過下列兩種途徑促血管新生：一是凝血非依賴途徑，凝血酶與PAR受體結(jié)合誘導(dǎo)細胞內(nèi)信號通路促進血管新生；二是凝血依賴途徑，它通過降解纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白，纖維蛋白具有促進血管新生作用凝血酶和血管新生：凝血非依賴途徑凝血酶誘導(dǎo)VEGF表達凝血酶與其受體PAR結(jié)合活化細胞內(nèi)p42/p44MAPK，在正常含氧狀態(tài)下MAPK活化之后使真核轉(zhuǎn)錄因子Sp1蘇氨酸453和蘇氨酸739磷酸化，活化的Sp1與活化蛋白-2(activatedprotein，AP-2)形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體，結(jié)合于血管內(nèi)皮生長因子（vasc
7、ularendothelialgrol凝血酶與人原代成纖維母細胞FS4、前列腺癌細胞株DU145和巨核細胞株CHRF共培養(yǎng)，在2-4小時后VEGFmRNA增高2-4倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在該體系中凝血酶與其受體PAR結(jié)合激活了PI3激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶，增加了轉(zhuǎn)錄的VEGFmRNA的穩(wěn)定性，從而減少了VEGFmRNA的降解，間接增加了VEGF的合成與釋放。凝血酶誘導(dǎo)VEGFR表達Tsopanoglou等［8］發(fā)現(xiàn)，人臍靜脈內(nèi)皮細胞經(jīng)凝血酶處理后能增加它對VEGF的敏感性。RT-PCR分析表明凝血酶呈時間、劑量依賴的方
8、式上調(diào)VEGF受體（KDR和flt-1）的mRNA表達。1.5U/ml凝血酶作用8-12小時能最大化誘導(dǎo)VEGF受體mRNA表達。各種信號通路的激動劑和阻滯劑研究表明，凝血酶通過活化蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）和MAP激酶，增加VEGF受體mRNA的轉(zhuǎn)錄效率來上調(diào)該受體的表達。凝血酶上調(diào)αvβ3整合蛋白表達T
