腫瘤微環(huán)境與腫瘤血管新生.pdf

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1、2009年2月中國(guó)醫(yī)療前沿February，2009第4卷第4期ChinaHealthcareFrontiersV01．4No．421腫瘤微環(huán)境與腫瘤血管新生許成云(綜述)倪慶桂張陸勇(審校)(中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，中國(guó)南京210009；江蘇先聲藥物研究院，中國(guó)南京210042)[摘要】腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等共同構(gòu)成的腫瘤的局部病理環(huán)境，腫瘤血管形成與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。研究顯示，腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞基因袁達(dá)朝向有利于血管形成的方向發(fā)展，血管形成相關(guān)因子的主要儲(chǔ)存于胞外基質(zhì)，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞因子使大量?jī)?nèi)

2、皮細(xì)胞募集于腫瘤等；免疫細(xì)胞也是血管形成相關(guān)的趨化因子，生長(zhǎng)因子和蛋白酶的的重要來(lái)源。腫瘤血管是腫瘤營(yíng)養(yǎng)輸送及腫瘤細(xì)胞的逃逸通道，腫瘤微環(huán)境可調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成，影響腫瘤的生長(zhǎng)和遷移。[關(guān)鍵詞】腫瘤微環(huán)境血管形成胞外基質(zhì)免疫細(xì)胞腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞【中圖分類號(hào)】R730．231[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A腫瘤內(nèi)部血管的形成對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)具有重要作用。腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞是腫瘤血管生成的基礎(chǔ)，血管形成必須依賴于內(nèi)皮為腫瘤組織提供新陳代謝所必需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)，從而使腫瘤得以細(xì)胞的激活，遷移并最終形成血管腔。長(zhǎng)期以來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤迅速的生長(zhǎng)并同時(shí)為腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)運(yùn)。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，

3、腫細(xì)胞中的內(nèi)皮細(xì)胞和正常組織中的內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)具有明瘤血管形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過(guò)程，受多種因子的共同調(diào)節(jié)Ⅲ。腫顯差別。StCroix運(yùn)用基因表達(dá)分析系統(tǒng)分析結(jié)腸癌血管內(nèi)皮細(xì)瘤微環(huán)境主要指由腫瘤細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，免疫細(xì)胞和胞和正常內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中有許多基因表達(dá)明顯上細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成的腫瘤發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)移局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。研調(diào)，我們稱為腫瘤內(nèi)皮標(biāo)志物(tumorendothelialmaker，TEM)。這究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的各成份對(duì)腫瘤的血管形成都有重要關(guān)些TEMs許多只有在人或鼠的胚胎期才會(huì)大量表達(dá)[51。許多標(biāo)志系，可通過(guò)各種途徑調(diào)

4、節(jié)腫瘤血管形成日。本文就腫瘤微環(huán)境對(duì)腫物鑒定為細(xì)胞表面的跨膜蛋白，另外一些則發(fā)現(xiàn)和細(xì)胞外基質(zhì)瘤血管形成作用作一篇綜述。(ECM)有關(guān)。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，叢生蛋白，原纖維蛋白～1等抑制1腫瘤微環(huán)境血管形成的基因，在腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中均被沉默或表達(dá)大幅下調(diào)。微環(huán)境主要指鄰近的組織細(xì)胞及其分泌的各種生長(zhǎng)因子。微許多研究利用共培養(yǎng)方式在體外模擬腫瘤微環(huán)境對(duì)血管形成及環(huán)境的穩(wěn)定是保持細(xì)胞正常增殖，分化，代謝和功能活動(dòng)的重要內(nèi)皮細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞在微環(huán)境中基因表達(dá)被修飾向有條件。早期的腫瘤研究大都將研究重點(diǎn)放在腫瘤細(xì)胞上，關(guān)注腫利于血管方向發(fā)展。在體外將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞

5、(HUVEC)和神瘤細(xì)胞的基因突變，增殖凋亡，信號(hào)通路的改變等發(fā)面。但隨著研經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87MG)共培養(yǎng)在一起，使二者可通過(guò)培養(yǎng)液來(lái)互相作究的深入發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的其他非腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)也對(duì)腫瘤的用，檢測(cè)HUVEC的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞上出現(xiàn)了VEGF一1發(fā)生，發(fā)展有著很重要作用。腫瘤微環(huán)境作為保護(hù)和支持腫瘤發(fā)受體，F(xiàn)GF受體等腫瘤細(xì)胞特有的基因。還有研究將內(nèi)皮細(xì)胞和生發(fā)展及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的必要機(jī)構(gòu)功能單元的理論已為越來(lái)越多的成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在成纖維細(xì)胞層上內(nèi)皮細(xì)胞形成血管能學(xué)者所接受。所謂的腫瘤微環(huán)境就是指在腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中，由力明顯增強(qiáng)。這些研究均表明腫

6、瘤微環(huán)境對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞基因的表達(dá)腫瘤細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)，免疫細(xì)胞，成纖維細(xì)胞相互作具有修飾作用，使其向有利于血管形成方向發(fā)展。有研究者提出用形成的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的特殊環(huán)境，這一環(huán)境具有腫瘤組織雪供將微環(huán)境對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)作用作為抑制腫瘤血管形成的新靶不足，間質(zhì)壓力高，營(yíng)養(yǎng)相對(duì)缺乏等特點(diǎn)lJ】。點(diǎn)進(jìn)行研究用。2腫瘤血管形成3．2細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤血管形成腫瘤血管是腫瘤賴以生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，腫瘤在沒(méi)有血管提細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellularmatrix，ECM)是一個(gè)有許多大分子構(gòu)供氧氣和營(yíng)養(yǎng)的情況下生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)2mm，。腫瘤血管形成過(guò)程成的三維立體結(jié)構(gòu)，為

7、細(xì)胞和組織提供結(jié)構(gòu)支持。ECM不僅作為主要包括：內(nèi)皮細(xì)胞激活，基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)降解，內(nèi)皮細(xì)胞遷細(xì)胞黏附支持物，還可以通過(guò)黏附受體進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)，并可以結(jié)移和增殖，血管形成并使血管延伸至實(shí)體瘤內(nèi)部。除了這種典型合，儲(chǔ)存，釋放生長(zhǎng)因子和其他具有生物活性的分子。ECM主要成的出芽方式外，幾種其他的血管形成方式也得到的了證實(shí)，包括份是Ⅳ型膠原和其他的基底膜分子，如層粘蛋白，巢蛋白，膠原X內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集，細(xì)胞增大樣血管形成，血管擬態(tài)和淋巴管形V，膠原XVⅢ，纖維素蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖等。ECM除作為成。腫瘤血管形成是受多種因子調(diào)節(jié)的復(fù)雜過(guò)程，最終能否形成結(jié)構(gòu)物質(zhì)支

8、持血管的形成外，更重要是血管生成促進(jìn)因子的和抑血管主