凝血酶與腫瘤的血管新生

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1、凝血酶與腫瘤的血管新生【摘要】凝血酶是止血過程中的核心因子，近年來的研究發(fā)現(xiàn)凝血酶通過多種途徑促進腫瘤的生長、轉移及血管新生?？鼓委煵粌H緩解了腫瘤的高凝狀態(tài)，而且也能抑制腫瘤的生長和轉移。本文就凝血酶及其受體、凝血酶及其受體與腫瘤生長、轉移及血管新生的關系、凝血酶影響腫瘤血管新生的可能機制及抗血管新生和抗凝治療的應用前景進行了綜述?！娟P鍵詞】凝血酶　　ThrombinandAngiogenesisofCancer——Reviebinisthemostimportantfactorinhemostasis.Inrecentyears，ithasbeenfoundthatthromb

2、inisapotentmitogencapableofinducingcellularfunctions.Therefore，itisprovedtobeofimportanceinpromotingthegroetastasisandangiogenesisofcancer.Anticoagulanttherapynotonlyreducethecharacteristichypercoagulabilityofcancer，butalsoinhibitsgroetastasisofcancer，andaltersthefundamentalbiologyofcancer.Int

3、hispaperthrombinanditsreceptor，relationshipofthrombinanditsreceptoretastasisandangiogenesis，themechanismsofthrombininfluenceoncancerangiogenesis，asbin；PAR；angiogenesis；vascularendothelialgroitogen-activatedprotEinkinase，MAPK），引起細胞合成與釋放生長因子、黏附分子、炎癥介質等參與細胞功能的調節(jié)?！　∧讣捌涫荏w與腫瘤的生長、轉移及血管新生　　近年來眾多的體內、

4、體外及臨床觀察均證實，凝血酶及其受體具有促進腫瘤的生長和轉移的作用。Hernandez-Podriguez等［1］發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者發(fā)生肺轉移后，支氣管肺泡灌洗液中凝血酶含量達8×10-9mol/L，比未發(fā)生轉移的高100倍，表明凝血酶的含量與骨肉瘤的肺轉移成正相關性?！　∧傅暮吭健　「甙l(fā)生轉移的風險越大。Rudroff等［2］體外實驗發(fā)現(xiàn)，凝血酶和凝血酶受體活化肽能增加胰腺癌細胞與細胞外基質和內皮細胞的黏附能力，而凝血酶受體抑制肽能抑制這種作用，表明凝血酶及其受體在腫瘤細胞生長和轉移中有協(xié)同作用。Hu等［3］在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，凝血酶特異性抑制劑水蛭素能抑制經皮注射的腫瘤細胞的

5、生長，促使腫瘤團塊中心壞死，并抑制了腫瘤的血道轉移。Rickles等［4］研究乳腺癌細胞株和乳腺組織發(fā)現(xiàn)，高水平PAR與腫瘤的侵襲潛能直接相關。正常的或良性的乳腺標本幾乎檢測不到PAR表達，而在浸潤性導管癌PAR則高表達。用PAR的反義cDNA轉染具有轉移潛能的MDA-435乳腺癌細胞株，可顯著降低它的侵襲潛能?！　∧赣绊懩[瘤血管新生的可能機制　　凝血酶通過誘導內皮細胞表達黏附分子如P-選擇蛋白、CD40配體、αvβ3促進腫瘤細胞與內皮細胞、血小板及細胞外基質的黏附，有助于腫瘤的生長。凝血酶也能促進生長因子、趨化因子及細胞外蛋白的合成與釋放，促進腫瘤細胞的增殖和遷移［4］。然而

6、，凝血酶對腫瘤的生物學行為的影響作用，主要是通過促進腫瘤的血管新生而發(fā)揮的。它能通過下列兩種途徑促血管新生：一是凝血非依賴途徑，凝血酶與PAR受體結合誘導細胞內信號通路促進血管新生；二是凝血依賴途徑，它通過降解纖維蛋白原產生纖維蛋白，纖維蛋白具有促進血管新生作用　　凝血酶和血管新生：凝血非依賴途徑　　凝血酶誘導VEGF表達凝血酶與其受體PAR結合活化細胞內p42/p44MAPK，在正常含氧狀態(tài)下MAPK活化之后使真核轉錄因子Sp1蘇氨酸453和蘇氨酸739磷酸化，活化的Sp1與活化蛋白-2(activatedprotEIn，AP-2)形成轉錄因子復合體，結合于血管內皮生長因子（va

7、scularendothelialgrol凝血酶與人原代成纖維母細胞FS4、前列腺癌細胞株DU145和巨核細胞株CHRF共培養(yǎng)，在2-4小時后VEGFmRNA增高2-4倍。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在該體系中凝血酶與其受體PAR結合激活了PI3激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶，增加了轉錄的VEGFmRNA的穩(wěn)定性，從而減少了VEGFmRNA的降解，間接增加了VEGF的合成與釋放?！　∧刚T導VEGFR表達Tsopanoglou等［8］發(fā)現(xiàn)，人臍靜脈內皮細胞經凝血酶處理后能增加它對VE