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1、銀屑病與血管生成因子論文摘要:銀屑病是一種炎癥性疾病，血管生成是銀屑病病理改變的特征之一。作為銀屑病發(fā)生發(fā)展必不可少的條件，血管生成相關(guān)因子在銀屑病發(fā)病機制中的研究日益受到重視。現(xiàn)就目前若干銀屑病血管生成研究中較熱點的血管生成相關(guān)因子：血管內(nèi)皮生長因子，肝細胞生長因子，胸苷磷酸化酶，血小板反應(yīng)蛋白等的研究進展作一綜述。銀屑病是一種常見的復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。以角質(zhì)形成細胞（KC）過度增生、炎癥細胞浸潤、新生血管形成為其組織病理三要素。目前研究表明：銀屑病皮損處的真皮乳頭層微血管擴張迂曲，通透性增高，血管數(shù)量增多.fr
2、eelRNA剪接差異而生成的不同表達產(chǎn)物。VEGF在體內(nèi)可以增加血管通透性，促進血管生成；在體外則作為內(nèi)皮細胞選擇性的有絲分裂原。VEGF是內(nèi)皮細胞特異性的，它能改變內(nèi)皮細胞的基因表達。VEGF與血管內(nèi)皮細胞表面的兩個酪氨酸激酶受體kdr與flt-1結(jié)合，使胞漿內(nèi)Ca++濃度上升，刺激三磷酸肌醇（IP3）聚集，這一作用被認為與磷酸肌醇特異性的磷脂酶C有關(guān)6,7。Siemeister等8報道：人工合成的VEGF變異體能抑制VEGF介導(dǎo)的受體自動磷酸化和內(nèi)皮細胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通過囊泡-液泡細胞器（ve
3、sicular-vacuolarorganelleVVO)起效的6。VEGF能上調(diào)囊泡-液泡細胞器功能，調(diào)節(jié)血管基底膜上窗孔的開放或關(guān)閉，它的促血管通透性增加的作用較組胺強50000倍9。另有報道，VEGF在冠狀動脈內(nèi)皮細胞中可能是通過一氧化氮/鳥苷酸環(huán)化酶信號級聯(lián)（guanylatecyclasesignalingcascade）放大起作用的10。Detmar等9報道，VEGFmRNA及蛋白表達水平在銀屑病患者皮損中明顯增加，而在正常人皮膚中幾乎沒有VEGFmRNA表達?；颊叻瞧p處VEGFmRNA及蛋白水平表達亦
4、增加，且出現(xiàn)銀屑病早期病理改變。研究發(fā)現(xiàn)VEGF染色位于基底層上（suprabasal）的KC胞漿內(nèi)，kdr與flt-1的mRNA則表達于活動期皮損的真皮乳頭層微血管內(nèi)皮細胞上，在正常人或皮損更深部位則無kdr與flt-1的mRNA表達。同時發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子/表皮生長因子（TGF-α/EGF）對培養(yǎng)的人KC中VEGFmRNA的表達有劑量依賴的誘導(dǎo)上調(diào)作用，TGF-α/EGF受體在銀屑病皮損中表達也明顯增高。TGF-α能刺激VEGF合成分泌。另外VEGFmRNA和TGF-αmRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上證
5、實了上述觀點。最近有研究表明，KC通過自分泌成纖維細胞生長因子FGF-4（bFGF)上調(diào)VEGFmRNA來表達其血管生成活性11。由此可見VEGF所介導(dǎo)的銀屑病血管生成過程是：表皮KC在受到刺激后能通過自分泌或旁分泌的形式釋放細胞因子，促進VEGF表達，而VEGF則通過內(nèi)皮細胞上的特異性受體kdr和flt-1使胞內(nèi)發(fā)生一系列改變，促使血管通透性增加及血管內(nèi)皮細胞增生、遷移，最終導(dǎo)致新生血管形成。二、肝細胞生長因子肝細胞生長因子（HGF）又名擴散因子（SF），是由基質(zhì)細胞（stromalnbsp;cell）、成纖維細胞
6、及血管平滑肌細胞分泌的糖蛋白，受體為c-met原癌基因（c-metproto-oncogene）的產(chǎn)物，是一跨膜酪氨酸激酶12。在體外，SF具有刺激內(nèi)皮細胞增生、遷移、管腔化的活性。體內(nèi)試驗證實鼠SF及合成HGF能誘導(dǎo)血管生成，這一特性可被特異抗體所阻斷12。SF誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌尿激酶，尿激酶與特異性受體結(jié)合，介導(dǎo)局灶性細胞外溶蛋白作用，SF在銀屑病患者皮損的新生血管周圍聚集表明SF的促血管生成活性是通過旁分泌方式起作用的12。研究表明SF能誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞分泌纖維蛋白溶酶原激活物（PAs），而PAs在血管生成的早期降解
7、內(nèi)皮細胞外基質(zhì)時所必需的。Grant等12發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者皮損的SF陽性染色出現(xiàn)在真皮乳頭及乳頭層紡錘狀和單核細胞（spindle-shapedandmononuclearcell)中，SF陽性細胞排列于新生血管周圍，但內(nèi)皮細胞上并無SF陽性染色。而正常人及銀屑病患者非皮損處皮膚幾乎無SF陽性染色。c-met蛋白出現(xiàn)在銀屑病患者的內(nèi)皮細胞內(nèi)，據(jù)此推斷SF是通過旁分泌形式刺激受體起作用的。生理劑量的SF在體內(nèi)試驗中表現(xiàn)出強烈的促血管生成活性。目前看來，它至少部分是直接作用于內(nèi)皮細胞的。因為：①SF在體外刺激內(nèi)皮細胞增生
8、，遷移和管腔化；②免疫組化研究表明，引起血管生成的SF劑量并不能使炎癥發(fā)生；③抗SF抗體能阻斷血管生成。由此可見表皮是通過各種介質(zhì)或其他形式作用于真皮細胞，促使其產(chǎn)生SF作用于內(nèi)皮的特異受體，再激發(fā)一系列溶蛋白作用。但這一機制的具體環(huán)節(jié)尚有待進一步研究。三、胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶（TP）與血小板衍生的內(nèi)皮細胞生長因子（PDECGF）同源，是參
