醫(yī)藥學醫(yī)學畢業(yè)論文 銀屑病與血管生成因子

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1、湖南師范大學本科畢業(yè)論文考籍號：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學醫(yī)學論文題目：銀屑病與血管生成因子指導老師：XXX二〇一一年十二月十日　　摘　要:　銀屑病是一種炎癥性疾病，血管生成是銀屑病病理改變的特征之一。作為銀屑病發(fā)生發(fā)展必不可少的條件，血管生成相關因子在銀屑病發(fā)病機制中的研究日益受到重視?，F(xiàn)就目前若干銀屑病血管生成研究中較熱點的血管生成相關因子：血管內(nèi)皮生長因子，肝細胞生長因子，胸苷磷酸化酶，血小板反應蛋白等的研究進展作一綜述?！　°y屑病是一種常見的復發(fā)性、炎癥性皮膚病。以角質(zhì)形成細胞（K

2、C）過度增生、炎癥細胞浸潤、新生血管形成為其組織病理三要素。目前研究表明：銀屑病皮損處的真皮乳頭層微血管擴張迂曲，通透性增高，血管數(shù)量增多，并認為這種變化主要發(fā)生在毛細血管后微靜脈[1]。銀屑病中最先發(fā)生的病理改變是血管的分布和形成的改變[1,2]。在銀屑病患者非皮損皮膚中亦常能見到異常擴張的血管[2]。銀屑病的復發(fā)則與皮損內(nèi)真皮乳頭內(nèi)皮細胞的過度表達有關。且銀屑病患者皮膚血管生成只與表皮變化有關，而與真皮無關[3]。微血管是皮膚組織與循環(huán)血液進行物質(zhì)交換的場所。因此對銀屑病血管生成的研究有助于揭示銀屑病

3、的發(fā)病機制，并指導臨床治療。目前有關銀屑病血管生成，特別是一些血管生成相關因子以及抗血管生成藥物治療銀屑病的研究日益受到重視?！　〈傺苌晌镔|(zhì)誘導血管生成的過程大致可分解為以下幾步：①內(nèi)皮細胞激活；②基底膜和細胞外基質(zhì)降解；③內(nèi)皮細胞增生，并遷移到血管周圍基質(zhì)形成管腔；④新生血管網(wǎng)絡系統(tǒng)形成?，F(xiàn)就近幾年在銀屑病研究中的若干熱點血管生成因子的研究進展綜述如下[4,5]?！　∫弧⒀軆?nèi)皮生長因子　　血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）又名血管通透性因子（VPF），有4種不同的亞型，在人類細胞中的氨基酸殘基數(shù)分別為1

4、21，165，189，206[6]，是由同一基因因mRNA剪接差異而生成的不同表達產(chǎn)物。VEGF在體內(nèi)可以增加血管通透性，促進血管生成；在體外則作為內(nèi)皮細胞選擇性的有絲分裂原。VEGF是內(nèi)皮細胞特異性的，它能改變內(nèi)皮細胞的基因表達。VEGF與血管內(nèi)皮細胞表面的兩個酪氨酸激酶受體kdr與flt-1結(jié)合，使胞漿內(nèi)Ca++濃度上升，刺激三磷酸肌醇（IP3）聚集，這一作用被認為與磷酸肌醇特異性的磷脂酶C有關[6,7]。Siemeister等[8]報道：人工合成的VEGF變異體能抑制VEGF介導的受體自動磷酸化和內(nèi)

5、皮細胞增生。其增加血管通透性的作用可能是通過囊泡-液泡細胞器（vesicular-vacuolarorganelleVVO)起效的[6]。VEGF能上調(diào)囊泡-液泡細胞器功能，調(diào)節(jié)血管基底膜上窗孔的開放或關閉，它的促血管通透性增加的作用較組胺強50000倍[9]。另有報道，VEGF在冠狀動脈內(nèi)皮細胞中可能是通過一氧化氮/鳥苷酸環(huán)化酶信號級聯(lián)（guanylatecyclasesignalingcascade）放大起作用的[10]?！　etmar等[9]報道，VEGFmRNA及蛋白表達水平在銀屑病患者皮損中明

6、顯增加，而在正常人皮膚中幾乎沒有VEGFmRNA表達。患者非皮損處VEGFmRNA及蛋白水平表達亦增加，且出現(xiàn)銀屑病早期病理改變。研究發(fā)現(xiàn)VEGF染色位于基底層上（suprabasal）的KC胞漿內(nèi)，kdr與flt-1的mRNA則表達于活動期皮損的真皮乳頭層微血管內(nèi)皮細胞上，在正常人或皮損更深部位則無kdr與flt-1的mRNA表達。同時發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子/表皮生長因子（TGF-α/EGF）對培養(yǎng)的人KC中VEGFmRNA的表達有劑量依賴的誘導上調(diào)作用，TGF-α/EGF受體在銀屑病皮損中表達也明顯增高。

7、TGF-α能刺激VEGF合成分泌。另外VEGFmRNA和TGF-αmRNA在表皮KC的相同定位也在一定程度上證實了上述觀點。最近有研究表明，KC通過自分泌成纖維細胞生長因子FGF-4（bFGF)上調(diào)VEGFmRNA來表達其血管生成活性[11]?！　∮纱丝梢奦EGF所介導的銀屑病血管生成過程是：表皮KC在受到刺激后能通過自分泌或旁分泌的形式釋放細胞因子，促進VEGF表達，而VEGF則通過內(nèi)皮細胞上的特異性受體kdr和flt-1使胞內(nèi)發(fā)生一系列改變，促使血管通透性增加及血管內(nèi)皮細胞增生、遷移，最終導致新生血管

8、形成。　　二、肝細胞生長因子　　肝細胞生長因子（HGF）又名擴散因子（SF），是由基質(zhì)細胞（stromalnbsp;cell）、成纖維細胞及血管平滑肌細胞分泌的糖蛋白，受體為c-met原癌基因（c-metproto-oncogene）的產(chǎn)物，是一跨膜酪氨酸激酶[12]。在體外，SF具有刺激內(nèi)皮細胞增生、遷移、管腔化的活性。體內(nèi)試驗證實鼠SF及合成HGF能誘導血管生成，這一特性可被特異抗體所阻斷[12]。SF誘導內(nèi)皮細胞分泌尿激