醫(yī)學課件血管生成與腫瘤

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1、血管生成與腫瘤重慶醫(yī)科大學病理教研室米粲教授第四節(jié)抗血管生成與腫瘤治療抗血管生成策略（antiangiogenicstrategy）或稱血管抑制性治療（angiosuppressivetherapy）是一種以阻止和（或）減少病變組織血管生成為策略的治療方法。它對一些慢性炎癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等的治療有積極作用，并已成為腫瘤治療的新方法和研究的重點與熱點。在未來腫瘤綜合治療方法中，抗血管生成治療可能會成為一個重要的組成部分。一、抗血管生成物質(zhì)抗血管生成物質(zhì)除了前述的內(nèi)源性血管生成因子外，還有外源性血管生成抑制物，后者包括一些天然的和利用各種技術(shù)合成的化合物，它們能針對血管生成的

2、各個步驟拮抗、干擾內(nèi)源性或生理性的血管生成或未成熟的新生血管，產(chǎn)生抗血管生成治療作用。國外已發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出多種具有良好臨床應(yīng)用前景的抗血管生成物質(zhì)，包括內(nèi)源性和外源性抑制物。例如，1985年DoaldInsber發(fā)現(xiàn)一種真菌污染可抑制培養(yǎng)的毛細血管內(nèi)皮細胞生長。該真菌分泌的活性物質(zhì)是煙曲霉素，一種古老的阿米巴殺蟲藥。它可在體外抑制內(nèi)皮細胞增殖，體內(nèi)抑制血管生成。其人工合成的類似物血管生成調(diào)節(jié)劑-1470（angiogenesismodulator-1470），AGM-1470，又稱TNP-470）是比其母體化合物更有效的血管生成抑制劑，且無毒性。其他外源性血管生成抑制物：蘇拉明（

3、suramin）鈣通道阻滯劑魚精蛋白二、抗血管生成與腫瘤治療（一）抗血管生成治療腫瘤的生物學基礎(chǔ)采用抗血管生成策略治療腫瘤的生物學依據(jù)是腫瘤持續(xù)生長依賴于血管生成。正常成人血管生成機制處于關(guān)閉狀態(tài)，而腫瘤組織有活躍的血管生成事件。實體瘤的持續(xù)生長一方面是由于癌細胞的惡性表型，另一方面依賴于間質(zhì)中血管生成以提供營養(yǎng)物和氧，血管生成又依賴于瘤細胞產(chǎn)生的血管生成因子的促進作用。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)血管后，除了血管帶給瘤細胞營養(yǎng)物外，內(nèi)皮細胞本身對瘤細胞也有旁分泌刺激作用。腫瘤新生血管的旁分泌效應(yīng)源于內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的生長因子和細胞因子，它們刺激腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移。內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的生長因子：bFGF血

4、小板源生長因子胰島素樣生長因子I、Ⅱ細胞因子（IL-6、IL-8、GM-CSF）基于上述瘤細胞與內(nèi)皮細胞之間的這種相互影響關(guān)系，人們提出了腫瘤的“雙細胞模型”，即內(nèi)皮細胞室和腫瘤細胞室相互作用，它們可促進彼此的生長。如果用一種特異的內(nèi)皮細胞抑制物，使內(nèi)皮細胞對腫瘤細胞產(chǎn)生的血管生成刺激無反應(yīng)，那么無論原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長均會被抑制，使腫瘤體積不會增大。上述雙細胞室模式的啟發(fā)意義在于：應(yīng)將抗血管生成策略同傳統(tǒng)的細胞毒性化療方法相結(jié)合，從腫瘤血管和瘤細胞兩方面治療腫瘤。在瘤細胞和內(nèi)皮細胞這一雙細胞系統(tǒng)中，腫瘤細胞突變率較高、變異大，易產(chǎn)生耐藥性，而內(nèi)皮細胞不易發(fā)生突變，且不易

5、產(chǎn)生抗藥克隆株。同樣，骨髓細胞一般不產(chǎn)生耐藥。我們可利用內(nèi)皮細胞和腫瘤細胞之間的這種差異，將血管生成抑制劑與傳統(tǒng)細胞毒療法聯(lián)用，當出現(xiàn)細胞毒性或抗藥性時中止細胞毒治療，然后繼續(xù)應(yīng)用血管生成抑制劑（數(shù)年）以維持病情穩(wěn)定或使腫瘤休眠。這種聯(lián)合治療已在動物體內(nèi)得到很好的證明。瘤細胞和毛細血管獨特的三維構(gòu)型為抗血管生成療法奠定了基礎(chǔ)。每一條毛細血管為一個微柱體內(nèi)的瘤細胞提供營養(yǎng)，每個內(nèi)皮細胞所占的一個毛細血管約供應(yīng)著100個瘤細胞的營養(yǎng)。所以，針對腫瘤血管進行的治療效率可以很高。此外，血循環(huán)中的抗血管生成藥物直接與血管內(nèi)皮細胞接觸，故顯效更迅速。在對于腫瘤的抗血管生成治療上有時會產(chǎn)生這

6、樣的錯誤認識：只有高度血管化的腫瘤才適合用血管生成抑制因子治療；體積已經(jīng)很大的腫瘤不能用抗血管生成療法治療；只有惡性而非良性瘤可以用抗血管生成療法。實際上，腫瘤內(nèi)新的毛細血管有很高的更新率，干擾維持內(nèi)皮細胞高度增殖率的血管生成因子均可使這些血管逐漸消退。血管生成的存在并不能區(qū)分腫瘤的良惡性。即使是良性腫瘤，甚至是良性前列腺肥大也可用抗血管生成療法治療。綜上所述，抗血管生成治療腫瘤具有高效、迅速、很少副作用、一般不會產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點。近年在腫瘤的抗血管生成藥物研究和開發(fā)方面取得了很多進展，有些尚在臨床前試驗階段，有些已在進行臨床研究。研究較多、體內(nèi)治療效果較好的血管生成抑制物：T

7、NP-470抗VEGF抗體SuraminAngiostatinEndostatinBatimastatMarimastatAG3340VitaxinSU6668SU5416抗血管生成途徑：直接抑制內(nèi)皮細胞增殖阻止基質(zhì)降解抑制內(nèi)皮細胞特異性整合蛋白／存活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（endothelial-specificintegrin／survivalsignaling）通過非內(nèi)皮細胞特異性作用機制及阻斷或干擾血管生成因子受體作用（如抑制酪氨酸激酶活性）其他一些物質(zhì)如雌激素受體a、抗VE-cad抗體等的抗血管