《血管生成與腫瘤》PPT課件

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1、第五章血管生成與腫瘤廣州醫(yī)學(xué)院生物技術(shù)系龔青血管生成(angiogenesis)是指活體組織在已存在的微血管床上芽生出新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過程。血管生成可發(fā)生在傷口愈合、子宮內(nèi)膜周期性變化、腫瘤、心肌梗塞后和糖尿病。血管生成過程是受嚴(yán)密調(diào)控的過程，該過程處于血管生成激活物或促進(jìn)因子和其它必需過程（促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖）與血管生成抑制因子（阻止血管生成過程）的共同調(diào)控之下。該調(diào)控也被稱為“血管生成開關(guān)”。腫瘤血管生成是指腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的微血管生長以及腫瘤中血液循環(huán)建立的過程。腫瘤血管形成是腫瘤發(fā)生、生長和浸潤與轉(zhuǎn)移的重要條件。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的不斷

2、深入,腫瘤血管形成在腫瘤發(fā)展中的重要地位及抗血管生成治療腫瘤的作用成為腫瘤治療的一個(gè)全新的領(lǐng)域。血管生成抑制劑有可能成為抗腫瘤的主要藥物，并為最終治愈腫瘤提供有效手段。第一節(jié)腫瘤血管生成的基本過程血管形成胚胎發(fā)育時(shí)形成原始血管結(jié)構(gòu)出芽方式繼續(xù)增生分化出新生血管血管生成Cap基底膜降解、EC遷移、增殖、形成管狀結(jié)構(gòu)，基底膜及血流貫通病理的血管生成，特別是腫瘤條件下的血管生成呈持續(xù)、失控性的過程。生理?xiàng)l件下嚴(yán)格受控血管血管生成（平衡被打破）（1）原血管基底膜的酶解；（2）內(nèi)皮細(xì)胞的遷移；（3）內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；（4）新生毛細(xì)血管的成熟器官化構(gòu)建。腫瘤無血管生成的支持

3、就不能進(jìn)一步增長血管前期腫瘤生長休眠期，直徑<1～2mm血管期瘤體積增大,浸潤、轉(zhuǎn)移有誘導(dǎo)血管形成的能力。腫瘤血管形成這一過程既受機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌因素影響，又受腫瘤細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的生長因子調(diào)控。腫瘤生長過程一、腫瘤血管形成的特征⑴失控性：腫瘤新生血管出現(xiàn)迅速，生長快，并呈持續(xù)性，10%～20%的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞始終處于DNA合成狀態(tài),這種持續(xù)的血管生成是由腫瘤組織血管生成生長因子持續(xù)高水平釋放造成的。第二節(jié)腫瘤微血管形態(tài)和生物學(xué)特性⑵不成熟性：不規(guī)則、竇狀壁薄、BM膜厚薄不一、斷裂、碎片或缺乏。內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)中管樣小體明顯增多，細(xì)胞之間連接松散。部分毛

4、細(xì)血管壁缺乏內(nèi)皮細(xì)胞。很少進(jìn)化為成熟的小動(dòng)脈或小靜脈，不具收縮功能，不受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)。對(duì)正常血管有活性的物質(zhì)對(duì)該血管不起作用(乙酰膽堿、血管緊張素Ⅱ、溫度）。⑶血管異常生長腫瘤不同區(qū)域的血管有不同的形態(tài)，反映了腫瘤生長不同時(shí)間內(nèi)微血管變化狀態(tài)與癌細(xì)胞生長、增殖不均勻有關(guān)。新生的Cap網(wǎng)直接進(jìn)入腫瘤中央，呈樹狀向外分支，隨腫瘤長大血管不斷地向外延伸，并與外圍Cap網(wǎng)相連。血管豐富區(qū)——熱點(diǎn)新生的Cap從腫瘤外圍長入腫瘤中新生的Cap網(wǎng)直接進(jìn)入腫瘤中央，呈樹狀向外分支⑷腫瘤中血供與血流速度不同腫瘤中有細(xì)胞豐富區(qū)、邊緣區(qū)、半壞死區(qū)和壞死區(qū)，各區(qū)血供不盡相同，半壞死區(qū)

5、與壞死區(qū)血流明顯減少減慢，非壞死區(qū)血流速度可以快于正常組織。大腫瘤血流速度的均值低于小腫瘤，在大腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的營養(yǎng)供給少，腫瘤中實(shí)際增加的效應(yīng)血管管徑小，血流慢，營養(yǎng)耗盡。⑸癌細(xì)胞更新速度快于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生乏氧性壞死在腫瘤周圍內(nèi)皮細(xì)胞增生指數(shù)為2.2％，腫瘤細(xì)胞增生指數(shù)為7.3％。同樣小鼠瘤細(xì)胞22小時(shí)更新一代，血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖是50小時(shí)更新一代。瘤細(xì)胞無氧酵解產(chǎn)生大量H+，使腫瘤中存在著不同程度的低營養(yǎng)、低PH值、低氧的三低細(xì)胞群。腫瘤微循環(huán)較腫瘤生長表現(xiàn)出低效和相對(duì)不足，腫瘤組織特別是中心部位常常因?yàn)槿毖?、缺氧而壞死。⑹血管?nèi)皮細(xì)胞的異質(zhì)性是其突出的

6、生物學(xué)特性，主要表現(xiàn)在內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能、抗原成分與代謝特點(diǎn)上。在某些器官的腫瘤組織中，其血管內(nèi)皮細(xì)胞仍保留著該器官的抗原性，說明內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原來源的部位可能在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)的選擇性粘附、體液因子的區(qū)域性釋放中發(fā)揮作用或由這些腫瘤細(xì)胞演化為內(nèi)皮細(xì)胞。⑺擬血管生成研究人的黑色素瘤微循環(huán)發(fā)現(xiàn)了一種與經(jīng)典的腫瘤血管生成途徑完全不同的、不依賴內(nèi)皮細(xì)胞的全新的腫瘤血管生成模式。黑色素瘤細(xì)胞通過自身變形并與細(xì)胞外基質(zhì)相互作用模仿血管壁結(jié)構(gòu)形成可輸送血液的管道系統(tǒng)，從而重建腫瘤的微循環(huán)，并在某個(gè)環(huán)節(jié)與宿主血管相連使腫瘤獲得血液供應(yīng)，并將這個(gè)過程命名為血管生成擬態(tài)(vascu

7、logenicmimicry)。血管生成擬態(tài)特點(diǎn)為：腫瘤細(xì)胞通過自身變形和基質(zhì)重塑產(chǎn)生血管樣通道,通道內(nèi)無內(nèi)皮細(xì)胞襯覆，通道外基底膜PAS染色為陽性。第三節(jié)腫瘤血管形成的影響因素及調(diào)控機(jī)制腫瘤血管形成是一個(gè)復(fù)雜的多步驟過程，受多種因子調(diào)節(jié)，是刺激因素和抑制因素失衡的結(jié)果。已經(jīng)報(bào)道的有30多種血管生長因子：bFGFaFGF、VEGF、EGF、HGF、TNF、IL－8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF)等。一、促腫瘤血管生成的生長因子㈠血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)一種可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和血管發(fā)生的促有

8、絲分裂因子。1、VEGF的結(jié)構(gòu)：五種異