腫瘤的血管生成.ppt

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1、腫瘤血管生成的分子機(jī)制及常用研究方法重慶醫(yī)科大學(xué)病理教研室葉秀峰腫瘤血管生成的分子機(jī)制及常用研究方法主要內(nèi)容:第一節(jié)腫瘤血管生成的基本過程第二節(jié)腫瘤微血管形態(tài)和生物學(xué)特性第三節(jié)腫瘤血管生成的調(diào)控機(jī)制第四節(jié)抗血管生成療法在腫瘤治療中的應(yīng)用第五節(jié)腫瘤血管生成常用研究方法人體腫瘤大部分為實(shí)體瘤。實(shí)體瘤瘤組織由瘤細(xì)胞和間質(zhì)構(gòu)成，后者主要包括血管、淋巴管、結(jié)締組織、炎細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等成分。其中血管和結(jié)締組織起營養(yǎng)、支持瘤細(xì)胞的作用。腫瘤內(nèi)的新生血管和淋巴管分別通過血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(1ymphangiogenesis)實(shí)現(xiàn)的，并在腫瘤

2、的生長和擴(kuò)散(侵襲和轉(zhuǎn)移)中起重要作用。已有研究證明，腫瘤血管生成活躍程度對組織病理分級(jí)、放射治療以及在預(yù)后判斷上都有重要的評估價(jià)值。第一節(jié)腫瘤血管生成的基本過程一、血管生成現(xiàn)象1945年Algire提出了“腫瘤血管生成(tumorangiogenesis)”或“血管新生化(neovasclarzation)”概念。對血管生成重要性的認(rèn)識(shí)，特別是提出“腫瘤生長依賴于血管生成”觀點(diǎn)，始于1971年Folkman對腫瘤血管生成的研究報(bào)道。血管生成是指活體組織在已存在的微血管床上芽生出新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過程。有別于胚胎時(shí)期由早期內(nèi)皮細(xì)胞分化形成新血管的過程

3、即血管形成(vasculogenesis)。二．腫瘤血管生成的基本過程(一)血管生成的基本步驟：①血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型；②血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞芽生、增殖和遷移；③新生內(nèi)皮細(xì)胞索形成管狀毛細(xì)血管襻及管腔；④新生血管管腔的貫通。(二)腫瘤血管生成的過程1．腫瘤生長的階段性①無血管期(avascularphase)或稱血管前期(prevascularphase)腫瘤直徑不超過1～2mm②血管期(vascularphase)腫瘤迅速生長并發(fā)生轉(zhuǎn)移2.腫瘤血管的起源腫瘤中的血管可能有3種來源：

4、①血管生成:以兩種方式發(fā)生,一是腫瘤細(xì)胞團(tuán)先處于無血管期生長，后因缺氧而產(chǎn)生大量血管生成因子，從而誘導(dǎo)血管生成；另一種是瘤細(xì)胞先依賴宿主組織已存在的血管生長，繼而出現(xiàn)瘤內(nèi)血管消退，然后再因缺氧誘導(dǎo)血管生成因子作用而發(fā)生血管生成。②血管套疊性生長③內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelialprogenitorcell,EPC)EPC為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞,參與胚胎的血管生成,也稱為成血管細(xì)胞。EPC主要來源于骨髓,表達(dá)CD133、CD34和VEGFR2。3．腫瘤血管生成的過程瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞→血管生成因子(VEGF)等→小血管或毛細(xì)血管伸展→內(nèi)皮細(xì)胞遷移形成毛細(xì)血管芽→

5、新生毛細(xì)血管形成并連通。第二節(jié)腫瘤微血管形態(tài)和生物學(xué)特性腫瘤微血管不僅在形態(tài)上不同于正常血管，而且在生物學(xué)功能上也有其特殊性。一．腫瘤微血管形態(tài)表現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)新生的微血管一般遍布整個(gè)腫瘤組織，但分布上并不均一。血管生成最活躍、微血管密度最高的區(qū)域被稱為所謂“血管熱點(diǎn)區(qū)”(hotspots)，這也是進(jìn)行腫瘤微血管密度測定的選擇區(qū)域。很多腫瘤的微血管新生主要分布在腫瘤生長活躍的邊緣。腫瘤的新生血管分布上常常無規(guī)律，分支紊亂，管腔不規(guī)則，表現(xiàn)為狹窄、擴(kuò)張或扭曲。新生血管呈血竇狀、條索狀，管壁薄，甚至僅有一層內(nèi)皮細(xì)胞；或管壁很厚，但結(jié)構(gòu)上仍然不完善。內(nèi)皮細(xì)胞比較幼稚，細(xì)

6、胞間常有裂隙，且缺乏基底膜，有時(shí)血管外的腫瘤細(xì)胞可直接與血管管腔相連。腫瘤血管的結(jié)構(gòu)缺陷是這些血管具有高通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是腫瘤轉(zhuǎn)移途徑之一。不同類型腫瘤間質(zhì)血管沒有本質(zhì)區(qū)別，但在形態(tài)和數(shù)量上卻有不同。生長活躍的惡性腫瘤常富于血管。如內(nèi)分泌腫瘤、腎癌、骨肉瘤、絨毛膜癌、破骨細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌等。不同腫瘤血管的形態(tài)又有一定的差異，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中新生血管不僅豐富，而且內(nèi)皮細(xì)胞呈不同程度的增生、肥大；絨毛膜癌、肝細(xì)胞癌等血管呈壁薄、明顯擴(kuò)張的血竇?？傊[瘤微血管形態(tài)特點(diǎn)是：遍布整個(gè)腫瘤組織，但分布不均一，無規(guī)律，分支紊亂；管腔不規(guī)則，結(jié)構(gòu)上不完善；內(nèi)

7、皮細(xì)胞比較幼稚，細(xì)胞間常有裂隙，且缺乏基底膜，有時(shí)血管外的腫瘤細(xì)胞可直接與血管管腔相連。腫瘤血管的結(jié)構(gòu)缺陷是其具有高通透性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是腫瘤轉(zhuǎn)移途徑之一。二、腫瘤微血管的生物學(xué)特性①低反應(yīng)性②高通透性③低供氧能力第三節(jié)腫瘤血管生成的調(diào)控機(jī)制一、血管生成因子(一)VEGF及其受體家族(二)細(xì)胞外基質(zhì)與基質(zhì)金屬蛋白酶(三)Ets家族成員(四)纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)家族及其受體(五)血小板源內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(PD-ECGF)（六）其它血管生成因子二.血管生成抑制因子（一）大分子蛋白前體酶解片段(二)細(xì)胞因子（三）絲氨酸蛋白酶抑制劑（四）組織金屬蛋白酶抑制劑（五

8、）抑癌基因腫瘤血管生成受