警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿

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1、警惕頭孢拉定導(dǎo)致血尿國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心為我國藥品不良反應(yīng)權(quán)威發(fā)布機(jī)構(gòu)。本報(bào)與該中心合作,開辦藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)專欄,旨在提醒廣大臨床醫(yī)師在選擇用藥時(shí),應(yīng)進(jìn)行充分的效益-風(fēng)險(xiǎn)分析,并在用藥過程中密切關(guān)注其嚴(yán)重不良反應(yīng)。本期內(nèi)容摘自該中心第18期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》(以下簡稱《通報(bào)》)。頭孢拉定(Cefradine)為第一代頭孢菌素,適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點(diǎn)大多數(shù)患者既往無藥物過敏史,原發(fā)疾病基本為上呼吸道感染,感冒咳嗽等,患者

2、既往體健,肝、腎功能正常;兒童患者發(fā)病率高;用藥至發(fā)生血尿的時(shí)間短,多數(shù)為數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)天,最長不超過2周,以速發(fā)型為主;靜脈給藥導(dǎo)致血尿的可能性更大;發(fā)生血尿的同時(shí),伴有部分腎外表現(xiàn),如皮疹、發(fā)熱、腹痛等;停藥后經(jīng)積極治療大多預(yù)后良好,追蹤尿常規(guī)、腎功能正常,一般不遺留腎功能損害,全部病例的血尿均在10小時(shí)至7天內(nèi)消失,3天內(nèi)恢復(fù)正常者占76.43%。以上提示頭孢拉定對腎損害為一過性。頭孢拉定引起藥物性血尿的發(fā)病原因分析頭孢菌素具有腎毒性,不同品種腎毒性差別較大。第一代頭孢菌素中頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢唑林的腎毒性較為突出,頭孢拉定腎毒性相對較

3、弱。但對有關(guān)β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的文獻(xiàn)分析中發(fā)現(xiàn),頭孢拉定致腎損害報(bào)道數(shù)量最多。而藥物性血尿占據(jù)β-內(nèi)酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型之首位,其中頭孢拉定占血尿病例的93.26%。頭孢拉定導(dǎo)致血尿的問題十分突出,可能與以下因素有關(guān):1.藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有報(bào)道認(rèn)為,頭孢菌素特有的化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其有阻抑血小板凝聚的功能,而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān),有待進(jìn)一步證實(shí)。2.藥物本身的生物學(xué)特點(diǎn)頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素,有一定的腎毒性。該藥在體內(nèi)基本不被代謝,90%以上都是以原形藥由尿排泄,口服頭孢拉定0.5g,其尿峰濃度

4、為2000mg/L,血藥濃度為16mg/L。靜脈給藥時(shí),腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結(jié)晶損傷腎毛細(xì)血管導(dǎo)致血尿。另外,本品進(jìn)入體內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)組織,大劑量應(yīng)用時(shí)尿液濃度過高,可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉(zhuǎn)。頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產(chǎn)生維生素K的作用,具有抑制血小板聚集的功能,一旦腎損害可加重出血和血尿。這種情況在小嬰兒多見,可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關(guān)。3.各種不合理用藥情況加重血尿

5、發(fā)生頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況,如超適應(yīng)證使用、缺乏依據(jù)用藥、不適宜的預(yù)防用藥、劑量過高、速度過快、濃度過大、配伍禁忌等,這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定的不良反應(yīng)。年齡分布上,兒童在病例中占絕大多數(shù),這可能與兒童腎臟尚未發(fā)育完全有關(guān)。如剛出生嬰兒的腎基底膜厚為100nm,而成人為300nm,即兒童的腎小球通透性更高,也就更易發(fā)生血尿。因此,兒童是發(fā)病的特定易感人群。大量靜脈用藥,導(dǎo)致血尿高發(fā)。在血尿的不良反應(yīng)和(或)事件報(bào)告中,90%以上的血尿?yàn)殪o脈給藥導(dǎo)致,且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關(guān)。同時(shí)合并使用非類固醇類抗炎藥、氨基糖苷

6、類等腎毒性藥物,可導(dǎo)致血尿的發(fā)生率增加。4.部分患者存在對β-內(nèi)酰胺類抗生素的易感因素個(gè)別機(jī)體對頭孢拉定致敏物質(zhì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng),藥物作為抗原,激活免疫反應(yīng),導(dǎo)致血管脆性及腎小管血管炎性反應(yīng)使通透性增加而影響腎小球的濾過功能,并非藥物對腎臟毒性損害。5.藥品的質(zhì)量不均一在復(fù)雜的生產(chǎn)過程中,殘留的溶劑、催化劑,反應(yīng)不完全的原體、中間體和副產(chǎn)物,以及儲(chǔ)存過程中,受外界影響產(chǎn)生的雜質(zhì)等,都可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)分析均發(fā)現(xiàn),不同廠家的產(chǎn)品引起血尿的發(fā)生率存在差異,提示血尿的發(fā)生可能與藥品質(zhì)量不均一有關(guān)。頭孢拉定可引起藥物性血尿《通報(bào)》建議建議醫(yī)護(hù)人員

7、用藥后監(jiān)測尿常規(guī)和腎功能變化,一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥。建議臨床醫(yī)師嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證,嚴(yán)格選取藥物的用法、用量(包括用藥次數(shù)和給藥途徑),一定要避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高,避免與其他腎毒性藥物配伍使用。特殊人群(特別是兒童)應(yīng)慎用或在監(jiān)測下使用,并盡快明確診斷,及時(shí)給予對癥治療。專家觀點(diǎn)北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科李大魁早在2005年9月,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心就對頭孢拉定引起的血尿不良反應(yīng)進(jìn)行了通報(bào),但隨后3年的數(shù)據(jù)表明,頭孢拉定引起的血尿問題仍然十分嚴(yán)重,國外文獻(xiàn)量也較少。引起血尿的具體原因可能與頭孢拉定的化學(xué)結(jié)構(gòu)、患者的易感性(特別是兒童)、

8、給藥途徑(靜脈),不合理用藥以及廠家間藥品質(zhì)量差異等因素相關(guān)。鑒于此,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)對頭孢拉定高度警惕,應(yīng)規(guī)范頭