藥物相互作用與合理用藥

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1、藥物相互作用與合理用藥山西醫(yī)科大學(xué)張淑秋基本概念配伍禁忌：藥劑生產(chǎn)和應(yīng)用中的物理、化學(xué)配伍變化，影響制劑質(zhì)量、療效藥物相互作用：配伍用藥時(shí)體內(nèi)相互作用，影響療效、不良反應(yīng)藥物相互作用機(jī)理藥物動(dòng)力學(xué)方面：影響藥物體內(nèi)過(guò)程；藥效學(xué)方面：影響與受體的結(jié)合；類型協(xié)同作用：相加或增強(qiáng)拮抗作用：效果有益的相互作用有害的相互作用主要內(nèi)容藥動(dòng)學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用中西藥相互作用藥物動(dòng)力學(xué)相互作用有益的相互作用如多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴或芐絲肼）可抑制左旋多巴在外周的脫羧。兩者合用可增加藥物進(jìn)入中樞而提高療效，減少外周

2、部位的不良反應(yīng)。有害的相互作用降糖藥常因引起低血糖而產(chǎn)生心悸、出汗反應(yīng)，合用普萘洛爾可掩蓋這些反應(yīng)，但普萘洛爾可阻抑肝糖的代償性分解，而使血糖更加降低，增加了發(fā)生虛脫反應(yīng)的危險(xiǎn)性。紅霉素與阿司匹林：兩者均有一定的耳毒性，單獨(dú)應(yīng)用毒性不顯著。聯(lián)合應(yīng)用毒性增強(qiáng)，易致耳鳴、聽覺(jué)減弱等。藥物動(dòng)力學(xué)相互作用胃腸道吸收的改變絡(luò)合作用和吸收作用四環(huán)素類在胃腸道內(nèi)能與金屬離子(鈣,鎂,鋁,鐵)形成難吸收絡(luò)合物.因此某些食物(如牛奶)或藥物(含鎂,鋁和鈣鹽的制品,鐵制劑)能顯著減少四環(huán)素的吸收.降血脂藥物消膽胺為陰離子交換

3、樹脂，它與甲狀腺素、保太松、洋地黃毒甙、華法等藥物配伍時(shí)，由于吸附作用影響這些藥物吸收，如同時(shí)應(yīng)用需間隔5個(gè)小時(shí)。來(lái)烯胺和考來(lái)替泊除了能與膽酸結(jié)合,阻止膽酸再吸收作用外,還能與胃腸道中酸性藥物(如華法林)結(jié)合,因此,服藥間隔的時(shí)間應(yīng)盡可能延長(zhǎng)(最好是≥4小時(shí))..藥物動(dòng)力學(xué)相互作用胃腸道吸收的改變pH值改變：酮康唑口服需要酸性環(huán)境下溶解,不宜與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥或酸(質(zhì)子)泵抑制藥(奧美拉唑)合用。如需合用,應(yīng)至少在酮康唑應(yīng)用2小時(shí)后給予。碳酸氫鈉能顯著地降低四環(huán)素的吸收，因?yàn)樗沫h(huán)素在pH5

4、左右溶解度是最小，與碳酸氫鈉配伍時(shí)胃液pH升高，使四環(huán)素溶解度下降，影響四環(huán)素的吸收。藥物動(dòng)力學(xué)相互作用胃腸道吸收的改變運(yùn)動(dòng)的改變：甲氧氯普胺、西沙必利、瀉藥增加胃腸蠕動(dòng)，加速其他藥物通過(guò)胃腸道,由此引起吸收減少,特別是對(duì)那些需要與吸收表面長(zhǎng)期接觸的藥物以及僅在胃腸道特殊部位被吸收的藥物影響更大.如可減少控釋制劑和腸溶制劑的吸收.抗膽堿能藥減弱胃腸道運(yùn)動(dòng),既可使其他藥物溶解延遲,也可減慢胃排空而減少吸收；又可使一種藥物較長(zhǎng)時(shí)間停留于適宜的吸收區(qū)域而增加吸收.藥物動(dòng)力學(xué)相互作用胃腸道吸收的改變胃腸道酶的影響

5、：口服地高辛以后，部分藥物可在腸道細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為無(wú)強(qiáng)心作用的雙氫地高辛和雙氫地高辛甙元，但口服紅霉素等藥物后可抑制腸道里這些細(xì)菌的轉(zhuǎn)化作用，使地高辛的轉(zhuǎn)化減少，在腸道里的吸收增加，血濃度升高，可引起中毒。藥物動(dòng)力學(xué)相互作用分布的改變蛋白結(jié)合率的改變：若二種藥物在蛋白同一結(jié)合位置上進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，親和力大的把親和力弱的藥物置換出來(lái)，結(jié)果使置換下來(lái)的藥物其游離型濃度增加。蛋白結(jié)合率越高(＞90%)、表觀分布容積小的藥物，相互作用危險(xiǎn)性較大。丙戊酸可競(jìng)爭(zhēng)苯妥英的蛋白結(jié)合,并抑制苯妥英的代謝.合用兩種藥物,即使總苯

6、妥英血藥濃度在安全治療范圍內(nèi),但苯妥英游離濃度增高,仍可引起不良反應(yīng).相反,苯妥英可降低丙戊酸血清濃度.并用兩種藥物時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè),調(diào)整劑量.藥物動(dòng)力學(xué)相互作用分布的改變蛋白結(jié)合率的改變：如磺胺類、水楊酸類藥物、保泰松、可以置換甲苯磺丁脲等口服降血糖藥的蛋白結(jié)合，引起低血糖反應(yīng)；保泰松、羥基保泰松、水楊酸類、安妥明、苯妥英鈉可置換雙香豆素、華法林等抗凝血藥的蛋白結(jié)合，引起凝血障礙、出血等。藥物動(dòng)力學(xué)相互作用在實(shí)際工作中，水合氯醛、氯貝丁酯、萘啶酸、吲哚美辛、阿司匹林、保泰松、長(zhǎng)效磺胺等均有較強(qiáng)的蛋白結(jié)合能力

7、。它們與口服降糖藥、口服抗凝藥（雙香豆素）、抗腫瘤藥（如MTX）等聯(lián)合應(yīng)用，可使后面一些藥物的未結(jié)合型者血濃度升高。如不注意，可致意外。藥物動(dòng)力學(xué)相互作用影響代謝的因素：引起藥物相互作用的主要原因酶抑制作用酶誘導(dǎo)作用藥物代謝酶細(xì)胞色素P450（CYP450)（肝微?；旌瞎δ苎趸赶到y(tǒng)，MFO）非微粒體酶底物（substrate）與抑制劑（inhibitor）在代謝藥物中，最重要的是CYP3A4亞族，約占全部藥物的50%；CYP2D6約為30%；CYP2C9約占10%；CYP1A2約占4%；CYP2A6和C

8、YP2C19分別占2%。能抑制或誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物，發(fā)生藥物相互作用的可能性越大。2D6、2C9、2C19等與遺傳多態(tài)性有關(guān)。P450酶及其分類P450的遺傳多態(tài)性肝微粒體細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶系統(tǒng)，可受遺傳、年齡、機(jī)體狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)、疾病、吸煙、飲酒等多種因素的影響，尤其是藥物，能夠顯著影響藥酶的活性。由于P450的遺傳多態(tài)性，使藥物代謝存在著種族和個(gè)體差異，尤其是CYP2C19和2D6。一般分為兩種表型，即快代