長(zhǎng)鏈非編碼rna h19 在腫瘤中的研究進(jìn)度

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1、長(zhǎng)鏈非編碼RNAH19在腫瘤中的研究進(jìn)度　　長(zhǎng)鏈非編碼RNA(longnoncodingRNA，lncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸，缺乏開放閱讀框，且不具備蛋白質(zhì)編碼功能的非編碼RNA分子。lncRNA一直被視為基因組轉(zhuǎn)錄過程中所產(chǎn)生的垃圾序列。自從2002年，Okazaki等通過對(duì)小鼠的全長(zhǎng)cDNA文庫測(cè)序發(fā)現(xiàn)并定義了lncRNA，以及Rinn等研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAHOTAIR可參與調(diào)節(jié)機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程后，lncRNA才逐漸受到重視。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA具有較高的組織特異性，且能夠從表

2、觀遺傳、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，從而廣泛參與包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及凋亡等進(jìn)程。近年來，越來越多的研究表明，lncRNA在多種腫瘤細(xì)胞中存在明顯的異常表達(dá)，這一現(xiàn)象引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，使得lncRNA逐漸成為繼微小RNA(microRNA，miRNA)后的又一研究熱點(diǎn)?！　?H19簡(jiǎn)介　　H19位于人類染色體11p15.5上，全長(zhǎng)2500bp，包括5個(gè)外顯子及4個(gè)內(nèi)含子，是最早被鑒定的印跡基因之一。H19具有父系印記特性，選擇性的表達(dá)母源性等位基因，主要受其上游4000bp處差異甲基化區(qū)(diff

3、erentiallymethylatedregion，DMR)富含CpG島的甲基化調(diào)控。H19可調(diào)節(jié)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，其在胚胎期表達(dá)升高，出生后在大部分組織及器官中被抑制，僅在心肌及骨骼肌中保持較低的表達(dá)水平。H19主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，以調(diào)節(jié)性RNA或核糖調(diào)節(jié)子的方式調(diào)控基因表達(dá)，且其第一個(gè)外顯子可編碼miR-675。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，H19在多種腫瘤中存在異常表達(dá)，其廣泛地參與了腫瘤細(xì)胞分化、血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移等進(jìn)程，然而在不同的腫瘤中H19表現(xiàn)出癌基因及抑癌基因的雙重特性?！　?H19在腫瘤中的表達(dá)情況

4、　　2.1H19高表達(dá)的腫瘤　　大量研究表明，H19在不同的腫瘤進(jìn)程中發(fā)揮著不同的生物學(xué)特性。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，H19在胃癌組織中表達(dá)水平明顯增高，且與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度明顯相關(guān)，同時(shí)H19高表達(dá)患者總體生存時(shí)間降低，可作為胃癌患者總體生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)(P=0.042)。Yang等研究發(fā)現(xiàn)，H19單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs217727T、rs2839698T與胃癌患者遺傳易感性密切相關(guān)(P分別為0.008，0.011)，且與普通基因型相比，CT+TTrs217727和CT+TTrs2839698可顯著

5、增加胃癌患病風(fēng)險(xiǎn)(P分別為0.040，0.033)。Tsang等研究證實(shí)，H19是miR-675前體RNA，H19/miR-675在結(jié)直腸癌組織及細(xì)胞中均高表達(dá)，其可通過抑制其下游抑癌基因(retinoblastoma，RB)的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖和形成。Vennin等研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的H19可通過miR-675下調(diào)泛素連接酶E3家族(c-Cbl、Cbl-b)，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移以及腫瘤的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。Shi等通過實(shí)時(shí)定量PCR發(fā)現(xiàn)H19在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá)，且與腫瘤分級(jí)明顯相關(guān);細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)

6、一步發(fā)現(xiàn)，H19可通過其衍生的miR-675誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。Wang等發(fā)現(xiàn)H19在腎透明細(xì)胞癌組織及細(xì)胞系中高表達(dá)，沉默H19后可抑制癌細(xì)胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移能力。由此可知，H19可作為腎癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子及基因治療的潛在靶點(diǎn)。Ma等對(duì)胰腺癌中的H19進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果顯示，相對(duì)于癌旁組織，H19在胰腺癌組織中的表達(dá)水平異常增高，且其表達(dá)水平與胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，可作為胰腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的一個(gè)預(yù)測(cè)因子，抑制H19的表達(dá)可作為胰腺癌治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。Hernandez等研究發(fā)現(xiàn)，肝原位癌患者

7、組織中H19表達(dá)水平與血清中甲胎蛋白(AFP)的表達(dá)水平密切相關(guān)，且H19衍生的miR-675在肝癌細(xì)胞中的高表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和聚集能力。Lv等發(fā)現(xiàn)，黃曲霉素B1可上調(diào)肝癌細(xì)胞系HepG2中H19的表達(dá)水平，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲能力，而敲減H19可以逆轉(zhuǎn)黃曲霉素對(duì)腫瘤細(xì)胞的促進(jìn)作用。H19除在上述腫瘤中存在異常高表達(dá)外，同時(shí)在膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌、食管癌、絨毛膜癌等腫瘤中表達(dá)增高，參與腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，并與患者不良預(yù)后相關(guān)?！　?.2H19低表達(dá)的相關(guān)腫瘤作為印記基因網(wǎng)絡(luò)反式調(diào)控　　因子的

8、H19除了在腫瘤的進(jìn)程中起促進(jìn)作用外，其以復(fù)雜的生物學(xué)特性在前列腺癌、肝癌、腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤)等腫瘤中呈低表達(dá)，表現(xiàn)出抑癌基因的特性。Zhu等研究發(fā)現(xiàn)，H19可抑制前列腺上皮細(xì)胞的遷移能力，而此過程又與miR-675密切相關(guān)，分析發(fā)現(xiàn)H19主要通過miR-675發(fā)揮作用。H19/miR-675軸可抑制前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，有望成為進(jìn)展期前列腺癌的診斷及治療靶點(diǎn)。H19除了在前面所述的在肝癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)起