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1、緩釋、控釋制劑SustainedandControlledReleasepreparations1第一節(jié)概述(Introduction)一．緩釋、控釋制劑的概念1．緩釋制劑(sustained-releasepreparations)：是指通過延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進入機體的速率從而延長藥物的作用時間達到更好的治療效果的一類制劑。2．控釋制劑（controlled-releasepreparations)：藥物能夠在預(yù)定時間內(nèi)，以預(yù)定的速率釋放，使血藥濃度長時間維持在有效濃度范圍內(nèi)的一類制劑。23控釋制劑從廣義上認為，
2、控釋制劑可分為定速、定位與定時控釋制劑。（1）定速控釋制劑（time-controlledreleasepreparations）：（2）定位控釋制劑（site-controlledreleasepreparations）：（3）定時控釋給藥系統(tǒng)（time-controlledreleasepreparations）：4二、緩釋、控釋制劑的類型根據(jù)給藥途徑不同緩釋、控釋制劑分為：1．口服緩釋、控釋制劑：。2．植入型緩釋、控釋制劑：3．注射給藥制劑：4．經(jīng)皮吸收控釋制劑：5．眼用緩、控釋制劑：5三、口服緩釋、控釋制劑1、類型緩釋、控
3、釋制劑骨架型不溶性骨架片親水性骨架片溶蝕性骨架片水不溶性膜包衣片微孔膜包衣片滲透泵片貯庫型骨架型：藥物以分子、微晶或微粒的形式均勻分散在各種載體材料中。貯庫型：藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)。以片劑為例又分為：62、口服緩釋、控釋制劑的特點（1）對半衰期短或需要頻繁給藥的藥物，可減少給藥次數(shù)，提高病人的服藥順應(yīng)性。（2）可使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒付作用，特別對于治療指數(shù)較窄的藥物，制成緩釋、控釋制劑可保證用的安全性與有效性。（3）可減少藥物的總劑量，采用比普通制劑更小的劑量而達到更好的治療效果等。普通制劑的血藥
4、濃度示意圖緩釋制劑的血藥濃度示意圖7第二節(jié)緩釋、控釋制劑釋藥機制與方法一、溶出速率控制（Controltherateofdisolution）機制：通過材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來控制藥物的溶出速率，達到藥物緩釋與控釋的目的。在這類制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過程服從Noyes-whitney方程，即公式中dC/dt：溶解速度；kD：溶解速度常數(shù)；A：表面積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。8方法：1．以緩慢的溶蝕（或溶解）材料制成骨架型或包衣型片劑、小丸及顆粒。2．降低藥物的溶解度或溶出速
5、率，9二、擴散速率控制（Controltherateofdiffusion）機制：采用不溶性材料制備緩釋、控釋給藥制劑，藥物通過膜孔或孔道擴散釋放藥物。通常所用的材料是不溶性的聚合物，這樣的制劑分為通過包衣膜擴散（貯庫型）與通過骨架擴散（骨架型）。101、通過包衣膜擴散（貯庫型）的藥物制劑（1）水不溶性包衣膜：藥物組成的芯即貯庫，周圍由不溶性聚合物膜包圍，膜的性質(zhì)決定藥物釋放速率，藥物的釋放服從Ficks第一擴散定律，即：公式中dM/dt：釋放速率；A：面積；D：擴散系數(shù)；k：藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L：包衣層厚度；：膜內(nèi)外
6、藥物的濃度差。特點：（1）當A、L、D、k與ΔC保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，為零級釋放過程。實際上這種制劑很難保持所有參數(shù)不變，所以藥物的釋放將不服從零級釋放規(guī)律。（2）釋藥后有殘余骨架。（3）一旦膜受損，則可導(dǎo)致毒性。11（2）微孔膜包衣：若在膜材中加有適量的致孔劑（水溶性材料），當包衣制劑與水性介質(zhì)接觸時，致孔劑溶解，形成水溶液填充的微孔，溶解的藥物通過這些孔道擴散出來。藥物的釋放速率服從下列公式：公式中各符號的物理意義同上。特點：（1）膜內(nèi)藥物維持飽和濃度，且膜內(nèi)外存在漏槽狀態(tài)，可獲得零級或接近零級的藥物釋放（2）并可通過
7、改變聚合物膜的特性與膜孔來控制藥物的釋放速率，（3）釋藥后有殘余骨架。（4）一旦膜受損，則可導(dǎo)致毒性。122．通過骨架擴散（骨架型）的藥物制劑骨架型給藥制劑是將藥物均勻分散在不溶性聚合物骨架中，藥物在包覆于系統(tǒng)外層的溶液中溶解，然后擴散出骨架，這個過程在溶液與固體藥物之間的界面持續(xù)進行，使固體藥物不斷溶出。這種擴散控制的系統(tǒng)，要求骨架內(nèi)藥物顆粒溶出速率必須顯著大于擴散速率，即藥物有很好的溶解度。13藥物通過骨架中彎曲孔道擴散速率符合Higuchi方程，即：公式中Q：單位面積在時間t的釋放量；D：擴散系數(shù)；P：骨架中的孔隙率；S：藥
8、物在釋放介質(zhì)中的溶解度；：骨架中的彎曲因素；C：藥物在骨架中的含量。此公式的假定條件：（1）藥物釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)（pseudosteadystate）；（2）C>>S，即存在過量的溶質(zhì)；（3）理想的漏槽（sinkcondition）狀態(tài)；（4）藥物
