緩釋控釋制劑

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緩釋、控釋制劑相關(guān)知識(shí)報(bào)告專(zhuān)業(yè)班級(jí)：制藥1001姓名：學(xué)號(hào)： 緩釋、控釋制劑緩釋制劑系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。中國(guó)藥典定義緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。對(duì)于注射型緩釋制劑，藥物釋放課持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服緩釋制劑的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)?？蒯屩苿┫抵杆幬锬茉陬A(yù)定時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，是血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。中國(guó)藥典定義控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。一、緩釋、控釋制劑系統(tǒng)的特點(diǎn)隨著藥用高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)研究的深入，目前發(fā)展最快的是口服緩控釋制劑，能規(guī)模生產(chǎn)的也以口服制劑為主。口服緩控釋系統(tǒng)主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.對(duì)于半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，如普通制劑每天3次，制成緩釋制劑可改為每天一次。這樣可以大大提高病人服藥的順應(yīng)性，使用方便。特別適用于需要長(zhǎng)期服藥的慢性病患者，如心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等。2.血藥濃度“峰谷”波動(dòng)小，血濃平穩(wěn)，可避免超過(guò)血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍之內(nèi)以維持療效。3.可減少用藥總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。在選擇藥物緩控釋制劑時(shí)，還需考慮其不利的一面。1.臨床應(yīng)用緩釋制劑治療疾病時(shí)，對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立刻停止治療。有些國(guó)家 增加緩控釋制劑的品種的規(guī)格，可緩解這種缺點(diǎn)，如硝苯地平有20、30、40、60mg等規(guī)格；1.緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)而設(shè)計(jì)，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。2.制備緩釋、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費(fèi)用較常規(guī)制劑昂貴。二、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩釋、控釋制劑主要有骨架型和貯庫(kù)型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩釋、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫(kù)型緩釋、控釋制劑。兩種類(lèi)型的緩釋、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。三、口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、對(duì)藥物的選擇隨著對(duì)事物認(rèn)識(shí)的深入和制劑技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)對(duì)口服緩釋、控釋制劑藥物的選擇已經(jīng)突破了過(guò)去的一些原則。（1）首關(guān)作用強(qiáng)的藥物很多都被研制成緩釋、控釋制劑，如普萘洛爾、美托洛爾等，其中有一些藥物已被藥典收載。（2）半衰期長(zhǎng)的藥物如卡馬西平、非洛地平等均有緩釋制劑，其主要目的是為了減輕副作用。半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。個(gè)別情況例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的緩釋片，地西泮半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，《美國(guó)藥典》也收載有其緩釋制劑產(chǎn)品。（3）一些成癮性藥物制成緩釋、控釋制劑以適應(yīng)特殊應(yīng)用，為減少病人疼痛，方便用藥，嗎啡、可待因等麻醉藥物已開(kāi)發(fā)成緩釋制劑。（4）其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑。對(duì)于抗菌效果依賴(lài)于峰濃度的抗生素類(lèi)藥物，一般也不宜制成普通緩釋、控釋制劑。 2、設(shè)計(jì)要求（1）生物利用度：緩釋、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑的80%-120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次，若藥物在結(jié)腸與有一定的吸收，則可考慮每24h服一次。為了保證緩釋、控釋制劑的生物利用度，除了根據(jù)藥物在胃腸道中吸收速度控制適宜的制劑釋放速度外，主要在處方設(shè)計(jì)時(shí)選用合適的材料以達(dá)到較好的生物利用度。（2)峰濃度與谷濃度之比：緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。根據(jù)此項(xiàng)要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。四、緩釋、控釋制劑常用材料制備緩釋、控釋制劑，需要采用適宜的材料，使制劑中藥物的釋放速度和釋放量達(dá)到設(shè)計(jì)要求，確保藥物以一定速度輸送到病患部位并在組織中或體液中維持一定濃度，獲得預(yù)期療效，減少藥物的毒副作用。1、骨架材料根據(jù)骨架材料的性質(zhì)，可以設(shè)計(jì)成不同釋藥機(jī)制的骨架型制劑，骨架型材料主要有以下三種類(lèi)型:（1）不溶性骨架材料：不溶性骨架材料指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料等。這些材料與藥物混合制成不同形狀的骨架，藥物宜水溶性。胃腸液滲入骨架間隙后，藥物溶解并通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放，在藥物的整個(gè)釋放過(guò)程中，骨架形狀幾乎沒(méi)有改變，最后隨大便排出。常用的有：乙基纖維素(EC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸酯(EuRS，EuRL)等。（2）生物降解骨架材料：生物降解材料包括蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類(lèi)物質(zhì)。由于材料的逐漸降解，藥物從骨架中釋放。常用的有蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。（3） 親水凝膠骨架材料：親水凝膠骨架材料是指遇水或消化液骨架膨脹，形成凝膠屏障而具控制藥物釋放的物質(zhì)。材料的品種較多，大致可分為四類(lèi)：天然植物或動(dòng)物膠，如海藻酸鹽、瓊脂、黃原膠、果膠、瓜爾膠等；纖維素衍生物，如MC、HEC、CMC-Na、HPMC、PVP等；非纖維素多糖，如殼聚糖、半乳糖甘露聚糖等；④乙烯聚合物和丙烯酸樹(shù)脂，如聚乙烯醇和聚羧乙烯等。2、包衣材料用包衣技術(shù)制成的固體緩釋和控釋劑型是通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)劑型中藥物在體內(nèi)外釋放速率，因此包衣材料的選擇、包衣膜的組成在很大程度上決定了這種制劑緩釋和控釋作用的成敗。（1）不溶性高分子材料：此類(lèi)緩釋包衣材料都是一些高分子聚合物，不溶于水或難溶于水，但水氣可穿透，無(wú)毒，不受胃腸內(nèi)液體的干擾，具有良好的成膜性能和機(jī)械性能，如醋酸纖維素、乙基纖維素。（2）腸溶性高分子材料：腸溶性高分子材料，即系指在胃中不溶，在小腸偏堿性條件下溶解的高分子材料，如纖維醋法酯(CAP)、羥丙甲纖維素酞酸酯(HPMCP)、L和S型丙烯酸樹(shù)脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)等。五、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1、骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架型緩、控釋制劑1）骨架片2）緩、控釋顆粒(微囊)壓制片3）胃內(nèi)滯留片4）生物粘附片5）骨架型小丸2、膜控型緩、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片 （4）膜控釋小丸2、滲透泵片滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成的，以滲透壓作為釋藥能源的控釋片。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等。滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。除上述組成外，滲透泵片中還可加入致孔劑、助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等。維拉帕米滲透泵片為一種單室滲透泵片，每日僅需服藥1-2次。例：維拉帕米滲透泵片【處方】片芯處方鹽酸維拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚環(huán)氧乙烷（40目、分子量500萬(wàn)）60g聚維酮120g乙醇1930ml硬脂酸（40目）115g包衣液處方（用于每片含120mg的片芯）醋酸纖維素（乙?；?9.8%）47.25g醋酸纖維素（乙?；?2%）15.75g羥丙基纖維素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml【制備】片芯制備：將片芯處方中前三種組分置于混合器中，混合5min；將PVP溶于乙醇，緩緩加至上述混合組分中，攪拌20min，過(guò)10目篩制粒，于50℃干燥18h，經(jīng)10目篩整粒后，加入硬脂酸混合均勻，壓片。制成每片含主藥120mg、硬度為9.7kg的片芯；包衣：用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進(jìn)液速率為 20ml/min，包至每個(gè)片芯上的衣層增重為15.6mg。將包衣片置于相對(duì)濕度50%、50℃的環(huán)境中45-50h，再在50℃干燥箱中干燥20-25h；打孔：在包衣片上下兩面對(duì)稱(chēng)各打一釋藥小孔?？讖綖?54μm。此滲透泵片在人工胃液和人工腸液中的釋藥速率為7.1-7.7mg/h，可持續(xù)釋藥17.8-20.2h。2、植入劑六、緩釋、控釋制劑的發(fā)展前景綜合緩釋、控釋制劑的優(yōu)缺點(diǎn)和發(fā)展現(xiàn)狀，我們不難發(fā)現(xiàn)緩釋、控釋制劑已經(jīng)成為世界各國(guó)醫(yī)藥界重要研究課題之一，可以預(yù)期在不久的將來(lái)會(huì)有更有效的、更成熟的制劑技術(shù)應(yīng)用于臨床，為廣大患者提供良好的治療方法。