巨噬細(xì)胞遷移抑制因子與急性心肌梗死

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1、巨噬細(xì)胞遷移抑制因子與急性心肌梗死【關(guān)鍵詞】急性心肌梗死(AMI);巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF);心血管疾病(CHD);炎癥　急性心肌梗死(AMI)的發(fā)生與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊不穩(wěn)定密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)在不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，其中巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophagemigrationinhibitory，MIF)是近幾年的研究熱點(diǎn)。　　1MIF的生物學(xué)特性　　MIF是在結(jié)構(gòu)上高度保守的，獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)因子，它具有許多趨化因子的功能，因此被歸類于“趨化因子樣功能”的細(xì)胞因子。它是一種強(qiáng)有力的炎癥前細(xì)胞

2、因子，主要來(lái)自T細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，同時(shí)，發(fā)生AS斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞也能夠高表達(dá)MIF〔1〕，它是免疫和炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵成分〔2，3〕。MIF活性的發(fā)揮需與多種胞內(nèi)蛋白相互作用，而這首先需要MIF信號(hào)的跨膜傳遞?？寺”磉_(dá)和功能分析發(fā)現(xiàn)CD74是MIF的高親合力膜結(jié)合蛋白，起著MIF跨膜受體的作用。在重組可溶性CD74分子，MIF結(jié)合于其109-149氨基酸殘基部位，從而活化胞外絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞增殖分化和前列腺素E2的產(chǎn)生〔4，5〕。MIF生物學(xué)作用概括起來(lái)主要有以下幾方面：①10作為致炎因子

3、，抑制巨噬細(xì)胞的游走，促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥局部的聚集、增生、激活及分泌一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，以此來(lái)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)感染和組織損傷的反應(yīng)能力〔6〕。②對(duì)抗調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素免疫抑制效應(yīng)，與激素共同調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。對(duì)抗糖皮質(zhì)激素對(duì)外周血單核細(xì)胞合成釋放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和花生四烯酸的作用，以及對(duì)抗激素在核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB/IκB)信號(hào)轉(zhuǎn)換通路中的效應(yīng)，進(jìn)而阻斷了其對(duì)炎癥因子表達(dá)的限制作用〔7，8〕。③維持CD3介導(dǎo)的T細(xì)胞增殖及炎性因子分泌，抑制自然殺傷(NK

4、)細(xì)胞殺傷活力的潛能，參與免疫反應(yīng)〔9，10〕。④作為膿毒　　血癥的重要介質(zhì)，與TNF-α、IL-1β一樣，MIF是炎癥反應(yīng)中的重要介質(zhì)，它可以通過(guò)抑制糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)而使炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)之間達(dá)到平衡〔6〕。Mitchell等〔11〕給小鼠行脂多糖(LPS)腹腔注射，與野生型小鼠相比，MIF基因缺失小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞生存率明顯降低，表達(dá)的細(xì)胞因子也顯著減少。盡管兩種巨噬細(xì)胞表達(dá)的NO水平未見(jiàn)明顯差別，但NO仍被認(rèn)為是MIF基因缺失巨噬細(xì)胞凋亡增加的最重要原因。NO可促使細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的聚集，顯著增強(qiáng)凋亡，MIF則可對(duì)抗NO

5、的上述作用。2003年Leng等〔4〕研究發(fā)現(xiàn)，MIF可能通過(guò)與細(xì)胞膜表面蛋白CD74的細(xì)胞外基團(tuán)結(jié)合，激活MAPK家族成員之一的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERKl/ERK2)傳導(dǎo)通路發(fā)揮作用。Mitchell等〔11〕也證實(shí)，MIF可快速和持續(xù)磷酸化激活ERKl/ERK210MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使處于生長(zhǎng)靜止期的成纖維母細(xì)胞(NIH/3T3)活化增生。研究發(fā)現(xiàn)，MIF基因缺失小鼠體內(nèi)的巨噬細(xì)胞對(duì)LPS和革蘭陰性細(xì)菌如傷寒沙門菌反應(yīng)低下，細(xì)胞因子分泌減少，體內(nèi)的傷寒沙門菌濃度高，而對(duì)缺氧等刺激的反應(yīng)卻不受影響，這可能與MIF上調(diào)Tol

6、l樣受體4(TLR-4)的表達(dá)有關(guān)，提示MIF可以促進(jìn)保護(hù)性的T輔助細(xì)胞　　的免疫反應(yīng)〔12〕。⑤參與腫瘤的發(fā)生，刺激腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管的形成〔13〕。腫瘤抑制因子p53主要從兩方面來(lái)阻止不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖：誘導(dǎo)細(xì)胞分裂周期停止和凋亡。MIF通過(guò)拮抗myc活性誘導(dǎo)的P53依賴的凋亡來(lái)保持巨噬細(xì)胞的存活及促炎功能的抑制，使病理細(xì)胞生長(zhǎng)加快，炎癥擴(kuò)大。因此，MIF促細(xì)胞生長(zhǎng)的特性可能是參與多種炎癥性疾病病理過(guò)程的重要機(jī)制之一〔11，14〕?！　?MIF與AMI10　　MIF在AS中的表達(dá)是在研究高膽固醇血癥兔時(shí)首次被發(fā)現(xiàn)的，在兔的整個(gè)腹

7、主動(dòng)脈存在各個(gè)階段的廣泛病變〔15〕。有研究報(bào)道稱MIF能夠激活趨化因子受體(CXCR2)和CXCR4，因此能促使炎性細(xì)胞如單核細(xì)胞和T細(xì)胞的募集〔16〕。Bernhagen等在小鼠身上研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用中和抗體抑制MIF的作用，可以減少斑塊內(nèi)單核細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)量并減緩斑塊的進(jìn)展〔16〕。目前研究發(fā)現(xiàn)MIF能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞和T細(xì)胞向AS病變區(qū)聚集，可以調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)病變巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變并增加細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白的降解，MIF的這些作用可能促進(jìn)病變的發(fā)展，導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定〔15〕。最近的文獻(xiàn)報(bào)道〔17〕，糖皮質(zhì)

8、激素可以影響促進(jìn)AS的發(fā)生的某些因子的表達(dá)，MIF作為一種糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)分化的前炎性細(xì)胞因子，在AS的發(fā)病機(jī)制中起了相當(dāng)重要的作用。Lin等〔15〕發(fā)現(xiàn)無(wú)論在AS早期的脂紋階段或是在后期的斑塊形成階段，血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECS)和血管平滑肌細(xì)胞(VSM