生物電子等排體在藥物設(shè)計中的應(yīng)用

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1、生物電子等排體在藥物設(shè)計中的應(yīng)用前言生物電子等排概念最初應(yīng)回溯到1919年。當(dāng)時Langmuir用它解釋具有相同原子數(shù)和相同價電子數(shù)的分子或離子在理化性質(zhì)方面的相似性,如O2-、F-和Ne,N2和CO,N2O和CO2,N3和NCO,以及NO3-與CO32-等。在這些相似分子和離子的基礎(chǔ)上,他確定了21組電子等排體,進(jìn)一步推斷這些分子的電子數(shù)目和排列狀況也相同,提出了電子等排體(isostere)的概念,即凡是具有相同數(shù)目的原子和相同數(shù)目電子,并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團(tuán)(離子)稱為電子等排體。1925年,Grimm

2、結(jié)合了Hinsbeng和Huckel的環(huán)等價部分概念并加以擴(kuò)展,提出氫化物替代規(guī)律(hydridedisplacementlaw),它的內(nèi)容是:從元素周期表中第Ⅳ主族起,任何一種元素與一個或幾個氫原子結(jié)合形成的分子或基團(tuán)稱為假原子(pseudoatom),即某一元素與一個或兩個氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高1族或2族的元素相似。1932年,ERLENMEYER將GRIMM定義的電子等排體進(jìn)一步擴(kuò)展到外圍電子數(shù)目相等的原子、離子和分子,并首先把電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來,應(yīng)用其解釋電子等排體生物活性的相似性。1947年

3、,Hansch提出,凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的實驗系統(tǒng)中能引起相似生化或藥理作用的化合物均是電子等排體。1951年,Friendman把有些分子或基團(tuán)的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來,提出了生物電子等排及生物電子等排等新概念。至此,電子等排體已經(jīng)突破了應(yīng)用在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域中的傳統(tǒng)內(nèi)涵。1971年,Arins指出生物電子等排應(yīng)是在許多類型化合物中可以相互替換的基團(tuán)。1979年,Thornber綜合了電子等排體的概念,提出凡具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)都應(yīng)是生物電子等排體[1]。隨著生物電子等排原理的廣泛應(yīng)用,生物電子等

4、排體的范圍逐漸擴(kuò)大,研究者把生物電子等排體分為2類,即經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體。經(jīng)典的生物電子等排體包括Grimm的氫化物替代規(guī)律及Erlenmeyer定義所限定的電子等排體。取代基團(tuán)的形狀、大小和外層電子構(gòu)型大致相同,組成基團(tuán)的原子數(shù)、價鍵數(shù)、不飽和程度及芳香性等方面極其相似,按照Erlenmeyer氫化物取代規(guī)律可分為一價、二價、三價、四價及環(huán)內(nèi)等價5種類型。非經(jīng)典的生物電子等排體不符合Erlenmeyer的電子等排定義,基團(tuán)的原子數(shù)可以不同，形狀和大小變化亦較大，但保留了原基團(tuán)的pKa值、靜電勢能、最高占據(jù)分子軌道和

5、最低空軌道等性能，因而仍顯示相應(yīng)的生物活性，如—CO—和—SO2—以及—SO2NH2和—PO(OH)NH2等[2]。1.經(jīng)典生物電子等排體在藥物設(shè)計中的應(yīng)用1.1一價生物電子等排體單價原子或基團(tuán)一價生物電子等排體在藥物先導(dǎo)化合物優(yōu)化中的例子很多，主要包括F替代H,NH2替代OH，SH替代OH，F(xiàn)、OH、NH2、CH3(Grimm的氫化物取代規(guī)律)之間的相互替換和Cl、Br、SH、OH(Erlenmeyer對Grimm的氫化物取代規(guī)律的擴(kuò)展)之間的相互替換等。F取代H為一價生物電子等排替換中最常用的。由于氟在鹵素中的特殊性，它與

6、氫原子更為類似?？臻g大小上更像H，兩者范德華力半徑分別為1.2?及1.35?。其次，氟為鹵素中電負(fù)性最強(qiáng)的原子，與碳形成非常穩(wěn)定的鍵，這一特點可解釋氟衍生物對代謝降解更穩(wěn)定的原因。另外，由于氟沒有空的d軌道，因此不能與電子供體形成共振效應(yīng)。正是由于氟原子的上述特殊性，在藥物設(shè)計中經(jīng)常用F取代H11以提高其代謝穩(wěn)定性[3,4]。利用電子等排體進(jìn)行藥物設(shè)計，所得的化合物的生物活性沒有規(guī)律性，活性可以增加，也可能減弱，有時甚至得到生理作用相拮抗的化合物。一般同一主族元素的相互置換，生物活性不會發(fā)生質(zhì)的變化，如F、Cl、Br、I相互置

7、換活性往往相似。在化合物中引入Cl、Br、I代替氫原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪等族化合物中則降低脂溶性。鹵素主要是吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)，以氯和溴作用最強(qiáng)、碘次之，氟的作用最弱。不同鹵素取代后對單胺氧化酶抑制作用的影響[6]（圖1.1）圖1.1艾格福公司開發(fā)的含三唑基團(tuán)的喹唑啉類殺菌劑fluquinconazole(2)是用F替代quinconazole(1)中的H而得[1]。見圖1.2quinconazole(1)fluquinconazole(2)圖1.2大部分二苯醚類除草劑的開發(fā)是以CF3替

8、代已知化合物分子中的Cl,經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得;苯甲酰脲類殺蟲劑的開發(fā)是用F替代先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的Cl而得;磺酰脲類除草劑如CGA136872(4)是用OCHF2替代先導(dǎo)化合物(3)中OCH3而得。OCHF2替代先導(dǎo)化合物A中OCH3而得;DPX-66037(6)是用OCH2C