生物電子等排原理在藥物分子設(shè)計中的

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1、生物電子等排原理在藥物分子設(shè)計中的應(yīng)用姓名：學(xué)號:指導(dǎo)教師：目錄生物電子等排原理的提出生物電子等排體的分類生物電子等排應(yīng)用在含氟農(nóng)藥創(chuàng)制過程中生物電子等排在擬除蟲菊酯分子設(shè)計中的應(yīng)用生物電子等排原理的提出生物電子等排原理最初應(yīng)追溯到1919年,LANGMUIR發(fā)現(xiàn)了一些原子、基團(tuán)和分子在理化性質(zhì)方面的相似性,他比較了一些分子和離子如N2和CO,N2O和CO2等,發(fā)現(xiàn)它們都很相似。在這些相似分子和離子的基礎(chǔ)上,他確定了21組電子等排體,進(jìn)一步推斷這些分子的電子數(shù)目和排列狀況也相同,提出了“電子等排體”(isostere)的概念,即凡是具

2、有相同數(shù)目的原子和相同數(shù)目電子,并且電子排列狀況也相同的分子、原子或基團(tuán)(離子)稱為電子等排體。1925年,GRIMM結(jié)合了HINSBER和HBCKEL的“環(huán)等價部分”概念并加以擴(kuò)展,提出“氫化物替代規(guī)律”(hydridedisplacementlaw),它的內(nèi)容是:從元素周期表中第Ⅳ主族起,任何一種元素與一個或幾個氫原子結(jié)合形成的分子或基團(tuán)稱為假原子(pseudoatom),即某一元素與一個或2個氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高1族或2族的元素相似。1932年,ERLENMEYER將GRIMM定義的電子等排體進(jìn)一步擴(kuò)展到外圍電子

3、數(shù)目相等的原子、離子和分子,并首先把電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來,應(yīng)用其解釋電子等排體生物活性的相似性。1947年,HANSCH提出,凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的實驗系統(tǒng)中能引起相似生化或藥理作用的化合物均是電子等排體。1951年,FRIEDMAN把有些分子或基團(tuán)的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來,提出了“生物電子等排”及“生物電子等排體”等新概念。至此,電子等排體已經(jīng)突破了應(yīng)用在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域中的傳統(tǒng)內(nèi)涵。1971年,ARINS指出生物電子等排應(yīng)是在許多類型化合物中可以相互替換的基團(tuán)。1979年,THORNBER綜合了電子等排體的概念,提出凡具有相似理

4、化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)都應(yīng)是生物電子等排體。生物電子等排體的分類隨著生物電子等排原理的廣泛應(yīng)用,生物電子等排體的范圍逐漸擴(kuò)大,研究者把生物電子等排體分為2類,即經(jīng)典和非經(jīng)典的生物電子等排體。經(jīng)典的生物電子等排體包括GRIMM的氫化物替代規(guī)律及ERLENMEYER定義所限定的電子等排體[5]。取代基團(tuán)的形狀、大小和外層電子構(gòu)型大致相同,在組成基團(tuán)的原子數(shù)、價鍵數(shù)、不飽和程度及芳香性等方面也極其相似,按照ERLENMEY2ER氫化物取代規(guī)律可分為一價、二價、三價、四價及環(huán)內(nèi)等價5種類型[3]。非經(jīng)典的生物電子等排體

5、不符合ERLEN2MEYER的電子等排定義,但其在一些重要性質(zhì),如立體排列、電子構(gòu)型上具有相似性,由這些相似性產(chǎn)生相似的生物活性的原子或原子團(tuán),如H和F,—CO—和—SO2—以及—SO2NH2和—PO(OH)NH2等[6]。生物電子等排應(yīng)用在含氟農(nóng)藥創(chuàng)制過程中由于氟原子具有模擬效應(yīng)、電子效應(yīng)、阻礙效應(yīng)、滲透效應(yīng)等特殊性質(zhì),因此它的引入可使化合物的生物活性倍增,且含氟化合物對環(huán)境影響最小,在農(nóng)藥或醫(yī)藥創(chuàng)制中人們對含氟化合物的開發(fā)研究十分活躍[7]。常見的是以F及含氟的基團(tuán)如CF3,OCF3,OCHF2等替代已知化合物或先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)中的

6、H,Cl,Br,CH3,OCH3等基團(tuán),或?qū)μ鎿Q后的化合物進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化而得到新的含氟農(nóng)藥。例如:艾格福公司開發(fā)的含三唑基團(tuán)的喹唑啉類殺菌劑fluquinconazole(2)是用F替代quincon2azole(1)中的H而得。大部分二苯醚類除草劑的開發(fā)是以CF3替代已知化合物分子中的Cl,經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化而得;苯甲酰脲類殺蟲劑的開發(fā)是用F替代先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的Cl而得;磺酰脲類除草劑如CGA136872(4)是用OCHF2替代先導(dǎo)化合物(3)中OCH3而得。殺菌劑氟酰胺(6)是用CF3替換滅銹胺(5)化學(xué)結(jié)構(gòu)中的CH3而得?；げ可?/p>

7、陽化工研究院開發(fā)的殺菌劑SYP2L190是在殺菌劑CME2151的基礎(chǔ)上,以F替代Cl得到,其生物活性特別是治療活性高于CME2151。生物電子等排在擬除蟲菊酯分子設(shè)計中的應(yīng)用炔呋菊酯(7)具有較好的觸殺作用,是制造電蚊香藥片的主要原料。用烯丙基、芐基取代(7)中的炔丙基可分別得到烯呋菊酯(8)和活性高、合成容易的芐呋菊酯(9)。擬除蟲菊酯芐呋菊酯(9)中的甲基被氯取代,得到新的擬除蟲菊酯殺蟲劑(10)。苯氧基代替(11)中的芐基(相當(dāng)氧取代亞甲基),可得到苯醚菊酯(12)。苯醚菊酯在光照下,在大多數(shù)有機溶劑和無機礦物稀釋劑中穩(wěn)定,而

8、且活性高、合成容易。用氯取代苯醚菊酯(12)中的甲基得到氯菊酯(13)。氯菊酯的光穩(wěn)定性比除蟲菊酯和早期合成的除蟲菊酯要高得多。用氯取代丙烯菊酯(14)中的甲基,合成擬除蟲菊酯(15)的穩(wěn)定性較丙烯菊酯好,因為氯原子的孤