基于生物電子等排體的藥物設(shè)計(jì)

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1、基于生物電子等排體的藥物設(shè)計(jì)1．生物電子等排體的概念生物電子等排體的概念脫胎于物理化學(xué)家Langmuir在1919年提出的化學(xué)電子等排體的概念。狹義的電子等排體是指原子數(shù)、電子總數(shù)以及電子排列狀態(tài)都相同的不同分子或基團(tuán)。如N2與CO；CH2=C=O與CH2=N=N等。廣義的電子等排體是指具有相同數(shù)目價電子的不同分子或基團(tuán)，不論其原子及電子總數(shù)是否相同。如-F、-OH、-NH2；-O-、-CH2-、-NH-等。近代生物電子等排體的概念認(rèn)為：生物電子等排體不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共

2、軛效應(yīng)、電荷、偶極等）、脂水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)并不要求完全相似，僅在某些重要參數(shù)上相似即可。2.生物電子等排體的分類1970年，AlfredBurger等人將生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排體與非經(jīng)典的生物電子等排體兩大類。經(jīng)典的生物電子等排體包括，一價原子和基團(tuán)（如-OH與-NH2）、二價原子與基團(tuán)（如-CH2-與-O-）、三價原子與基團(tuán)（如=N-與=CH-）、四價原子與基團(tuán)（如=C=與=Si=）。非經(jīng)典的生物電子等排體包括，環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)、可交換的基團(tuán)（如羧基與四氮唑）、基團(tuán)反轉(zhuǎn)（如

3、-COOR與-OCOR）。非經(jīng)典的生物電子等排體，即前述的近代生物電子等排體概念，它不是簡單地滿足經(jīng)典生物電子等排體的立體性和電性規(guī)則。3.生物電子等排體在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用舉例3.1一價原子或基團(tuán)的取代在抗炎藥的研究過程中，人們一直致力于尋找選擇性的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑。先導(dǎo)化合物SC-58125（化合物1）具有很高的COX-2選擇性和抑酶活性，但其半衰期卻超過200小時，將其結(jié)構(gòu)中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物celecoxib（化合物2），于1999年由輝瑞/西爾公司引入巴西市場，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎

4、癥，成為第一個選擇性的非甾體抗炎藥，且無胃刺激性的副作用。3.2二價原子或基團(tuán)的取代吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（化合物3）雜環(huán)中的-S-和-N-被其電子等排體-CH2CH2-和=C=取代，得到了抗抑郁藥丙咪嗪（化合物4）和阿米替林（化合物5）。對七元環(huán)進(jìn)一步修飾，-CH2-被電子等排體-O-取代，產(chǎn)生了精神病治療藥物多賽平（化合物6）。3.3四價基團(tuán)的取代及環(huán)系等價體在生物電子等排的應(yīng)用中，由于C、Si原子之間在原子大小、負(fù)電性和親脂性等方面有很大差異，而且Si-H鍵也很不穩(wěn)定，所以這類電子等排體之間的替換還存在很大局限性。在各類藥物中，環(huán)系等價體的取

5、代是十分常見的，而且成功率極高。如：抗菌藥止痛藥3.4環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)及構(gòu)象限制環(huán)與非環(huán)生物電子等排體的一個典型例子是己烯雌酚（化合物7）和雌二醇（化合物8），兩者的生理活性基本相同。己烯雌酚的雙鍵對于酚羥基和乙烯基在受體部位正確的空間分布取向是極其重要的，其順式異構(gòu)體的活性僅有反式異構(gòu)體活性的1/4左右。己烷雌酚與其他雌二醇的非環(huán)類似物，由于不存在雙鍵結(jié)構(gòu)，通過碳碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)可轉(zhuǎn)變?yōu)榕c雌激素立體結(jié)構(gòu)相似的構(gòu)象。但也正是由于C-C單鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，形成的構(gòu)象不如己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)固定，所以活性弱。雖然己烯雌酚可以看做是雌二醇的開環(huán)修飾產(chǎn)物，但是其發(fā)現(xiàn)完

6、全是偶然的。3.5可交換的基團(tuán)抗菌藥磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)可以說是可交換基團(tuán)作為電子等排原理運(yùn)用到藥物設(shè)計(jì)的里程碑。對氨基苯磺酸是百浪多息的活性代謝產(chǎn)物，在上世紀(jì)三十年代作為抗菌藥使用。后來的研究表明，對氨基苯磺酸與對氨基苯甲酸在結(jié)構(gòu)上極為相似，這種相似性不僅體現(xiàn)在電子分布和構(gòu)型方面，還體現(xiàn)在pKa、logP等理化性質(zhì)方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以說是具有真正意義上的生物電子等排體。四氮唑基團(tuán)可以作為羧基的交換基團(tuán)，如血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑氯沙坦（化合物10）是由先導(dǎo)化合物EXP7711（化合物9）中的羧基變?yōu)樗牡蚧鶊F(tuán)而得

7、到的。這是由于四氮唑基團(tuán)與羧基具有相似的酸性，而且比羧基更穩(wěn)定，親脂性更強(qiáng)，因此，具有四氮唑結(jié)構(gòu)的化合物更易通過血腦屏障，而到達(dá)預(yù)訂部位發(fā)揮藥效。3.6基團(tuán)反轉(zhuǎn)基團(tuán)反轉(zhuǎn)是常見的一種非經(jīng)典電子等排類型，是同一功能基團(tuán)間進(jìn)行的電子等排。如鎮(zhèn)痛藥二甲基哌替啶（化合物11）是一個哌啶醇的丙酸酯，而哌替啶（化合物12）則是一個哌啶的已酯，兩者具有酯基反轉(zhuǎn)的關(guān)系。2008級藥物化學(xué)專業(yè)碩士曹江營2008年12月23日