小學(xué)英語課堂教學(xué)中的幾點思考

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1、小學(xué)英語課堂教學(xué)中的幾點思考腫瘤靶向治療研究進(jìn)展楊陽序言近20年來，人類對癌癥的細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)方面的認(rèn)識有了飛速的發(fā)展，一系列重大發(fā)現(xiàn)包括癌基因、抑癌基因、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管形成等使癌癥研究由細(xì)胞生物學(xué)水平轉(zhuǎn)變到分子生物學(xué)水平，一系列新的概念包括信號傳導(dǎo)、細(xì)胞周期、DNA修復(fù)等已經(jīng)在從酵母、線蟲到果蠅、小鼠等多種生物模型實驗中得到驗證。20世紀(jì)80年代初，出現(xiàn)了以多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）性因子，即P-糖蛋白為目標(biāo)的逆轉(zhuǎn)耐藥性藥物，以此為契機，大量以阻滯與腫瘤的增殖、進(jìn)展相關(guān)的分子為目標(biāo)

2、而開發(fā)的新型抗腫瘤藥物被研制成功，這一類藥物被稱為分子靶向治療藥物（moleculartargetedtherapeuticdrugs）。在研究戰(zhàn)略上分子靶向性藥物不是將殺傷腫瘤細(xì)胞的效果作為目標(biāo)，而是以一些在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)或高表達(dá)的分子為作用靶點，能夠更加特異性的作用于腫瘤細(xì)胞，阻斷其生長、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡，同時降低了對正常細(xì)胞的殺傷作用。與腫瘤增殖、進(jìn)展相關(guān)的靶分子大體分兩類：一類為主要在腫瘤細(xì)胞方面表現(xiàn)的異常分子群，包括增殖因子及其受體、信號傳導(dǎo)分子、細(xì)胞周期相關(guān)分子、凋亡相關(guān)分子、耐藥相關(guān)分子、

3、腫瘤抗原等；另一類為在宿主應(yīng)答細(xì)胞表達(dá)的、血管新生相關(guān)分子和與浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)的分子群，包括黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管新生分子等。腫瘤的分子靶向藥物按照作用機制不同可分為以下幾類：（1）信號傳導(dǎo)阻滯；（2）抑制血管新生、抗轉(zhuǎn)移；（3）細(xì)胞周期調(diào)節(jié)；（4）基因治療；（5）免疫、疫苗療法等。一些分子靶向藥物在相應(yīng)的腫瘤治療中已經(jīng)展現(xiàn)出值得期待的療效，本文將介紹近年來多種新型的腫瘤分子靶向治療藥物的原理及其臨床研究進(jìn)展。腫瘤分子靶向藥物發(fā)展歷史傳統(tǒng)上，新藥的研究與生命科學(xué)的進(jìn)步密不可分。19世紀(jì)和20世紀(jì)前頁，藥物的來源主要是

4、從天然產(chǎn)物中分離和提取。代表藥物如嗎啡、阿司匹林、磺胺類藥物、胰島素、青霉素和激素等。100多年前，德國細(xì)菌學(xué)家PaulEhrlich提出了化學(xué)治療（chemotherapy）這一名詞，20世紀(jì)40年代青霉素提純的成功真正實現(xiàn)了他的設(shè)想。青霉素的作用是破壞DNA合成過程中重要的酶，而哺乳動物細(xì)胞一般拼無細(xì)胞壁，因之毒性很小。根據(jù)同樣設(shè)想，人們開始了針對腫瘤細(xì)胞可能存在的“特異性”靶點的研究，但迄今為止抗腫瘤化療尚未達(dá)到抗感染化療的水平?，F(xiàn)在的抗腫瘤化療藥物攻擊的靶點多集中于細(xì)胞的活躍增殖，或?qū)е庐惓Ｔ鲋车奈镔|(zhì)如DNA，蛋白

5、質(zhì)和基因等，這就是我們常駐說的細(xì)胞毒類藥物。嚴(yán)格地說這些藥物也都有作用的靶點，只是特異性不強而已，常常“敵我不分”。1960年以來，醫(yī)學(xué)藥物的發(fā)展方向逐漸轉(zhuǎn)為以病因為靶點，比如鈣拮抗劑、非甾體抗炎藥、抗病毒藥和免疫抑制劑等。但是由于腫瘤是一類多病因和多階段的進(jìn)展性疾病，多數(shù)很難從單一病因解決。而一些對病因較為明確的腫瘤，例如乳頭狀病毒引起的子宮頸癌、HBV導(dǎo)致的肝癌、HIV導(dǎo)致的NHL和多發(fā)性血管肉瘤等，無論從預(yù)防和治療的角度來考慮，抗病毒治療仍然是最好的選擇。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和從細(xì)胞受體和增殖調(diào)控的分子水

6、平對腫瘤發(fā)病機制的進(jìn)一步認(rèn)識，開始了針對細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的治療。人們稱之為“靶向治療”。這些領(lǐng)域包括具有靶向性的表皮生長因子受體阻斷劑，針對某些特定細(xì)胞標(biāo)志物的單克隆抗體，針對某些癌基因和癌的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志的藥物，抗腫瘤血管生成的藥物，抗腫瘤疫苗，基因治療等，并在不到10年內(nèi)有了長足的進(jìn)步。分子靶向藥物實際屬于病理生理治療，也就是封閉腫瘤發(fā)展過程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過程。它們在臨床上的共同特點是：具有靶向性；具有非細(xì)胞毒性作用；具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定（cytostatic）的作用；臨床研究中不一定非達(dá)

7、到劑量限制性毒性（DLT）和最大耐受劑量（MTD）；毒性的作用譜和臨床表現(xiàn)與現(xiàn)在常用的細(xì)胞毒類藥物有很大區(qū)別；與常規(guī)治療（放療、化療）合用可能有更好的效果。細(xì)胞信號傳導(dǎo)信號（包括激素、生長因子及細(xì)胞因子）與細(xì)胞表面或細(xì)胞膜中的受體結(jié)合，細(xì)胞遂接受分子信號，該信號再通過細(xì)胞膜經(jīng)一系列步驟傳遞給細(xì)胞內(nèi)分子，后者再活化轉(zhuǎn)錄因子。這一系列的信號活動被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。很多細(xì)胞外信號通進(jìn)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而調(diào)控細(xì)胞活動，這些通路最終會聚于一種蛋白激酶上，常常涉及受體蛋白的磷酸化，后者再磷酸化其他細(xì)胞蛋白，化學(xué)信號通過數(shù)種蛋白磷酸

8、化最終影響轉(zhuǎn)錄因子，使細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子活化或失活。所有受體一般都有兩個主要部份：1）配基結(jié)合區(qū)（ligand-bindingdomain），它確保配基的特異性；2）效應(yīng)區(qū)（effectordomain），它在配基結(jié)合受體后起動，產(chǎn)生生物反應(yīng)?；罨说氖荏w再與其他細(xì)胞成份發(fā)生作用，以完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。受體